Pembrolizumab, Capecitabine og Bevacizumab til behandling af patienter med mikrosatellitstabil kolorektal cancer, der er lokalt avanceret, metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

1. Har histologisk bekræftet, lokalt fremskreden inoperabelt eller metastatisk (stadium IV) kolorektalt adenokarcinom
2. Har lokalt bekræftet MSS eller pMMR CRC; MSS er defineret som 0-1 allelforskydninger blandt 3-5 tumormikrosatellitloci ved anvendelse af et PCR-baseret assay; pMMR er defineret som tilstedeværelse af proteinekspression af 4 MMR-enzymer (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) ved immunhistokemi
3. Har stabil sygdom eller progression på et tidligere regime indeholdende infusions-5-FU eller capecitabin i henhold til den behandlende udbyders fortolkning
4. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
5. Vær 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
6. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1
7. Være villig til at tilvejebringe væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion (kun fase II-dosisudvidelseskohorte); nyopnået er defineret som en prøve opnået op til 6 uger (42 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1; forsøgspersoner, for hvilke nyindhentede prøver ikke kan leveres (f. utilgængelige eller betænkelige sikkerhedsproblemer) må kun indsende en arkiveret prøve efter aftale fra sponsoren
8. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala

9. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion udført inden for 10 dage efter behandlingsstart som defineret nedenfor:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
   2. Blodplader >= 100.000 / mikroliter (mcL)
   3. Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
   4. Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)). Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
   5. Total bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN. Patienter med Gilberts sygdom kan inkluderes, hvis deres direkte bilirubin er ≤ 1,5 X ULN.
   6. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT)) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
   7. Albumin >= 2,5 mg/dL
   8. Internationalt normaliseret forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
   9. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling; så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
10. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin

12. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi

    • Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
2. Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
3. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB) (Bacillus Tuberculosis)
4. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
5. Overfølsomhed/intolerance over for capecitabin, Infusions-5-Fluorouracil (5-FU) eller bevacizumab
6. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere

7. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før studiedag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

   • Bemærk: Emner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
   • Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
8. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft
9. Har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling; denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
10. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
11. Har kendt historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller aktuelle pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
12. Har en aktiv infektion på tidspunktet for cyklus 1 dag 1, der kræver systemisk terapi
13. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
14. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
15. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
16. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel
17. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
18. Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus (HCV) ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)
19. Kræver terapeutisk antikoagulering med warfarin ved baseline. Patienter skal være ude af warfarin eller warfarin-afledte antikoagulantia i mindst 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet, dog er terapeutisk eller profylaktisk behandling med lavmolekylært heparin tilladt
20. Har tidligere kendt koagulopati, der øger risikoen for blødning eller en anamnese med klinisk signifikant blødning inden for 12 måneder efter start af studielægemidlet
21. Kendt blødningsrisiko, herunder alvorlig blødning eller hæmoptyse inden for de sidste 3 måneder; større operation inden for de seneste 8 uger eller mindre operation inden for de seneste 4 uger
22. Har kendt gastrointestinal blødning eller enhver anden blødning/blødningshændelse Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad > 3 inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet
23. Har mere end 1+ proteinuri på en urinpind eller tilsvarende rutinemæssig laboratorieanalyse vil kræve yderligere testning med et urinprotein til kreatinin-forhold (UPCR); UPCR skal beregnes som følger: UPCR = proteinkoncentration (mg/dL)/kreatinin (mg/dL); hvis UPCR >= 1, så vil patienten ikke være berettiget til studieoptagelse; Hvis urinanalyse eller tilsvarende rutinemæssig laboratorieanalyse imidlertid ikke viser noget protein, er UPCR-testning ikke påkrævet
24. Har en historie med ikke-helende sår eller sår, eller knoglebrud inden for 3 måneder efter fraktur
25. Har en anamnese med arteriel tromboemboli inden for 12 måneder efter start af studielægemidlet
26. Har utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk større end 150 mm Hg eller diastolisk blodtryk større end 95 mm Hg). Brug af antihypertensiv medicin til at kontrollere blodtrykket er tilladt. Gentest er tilladt.
27. Har en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 6 måneder før planlagt start af studielægemidlet
28. Har haft klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder efter planlagt start af studielægemidlet, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, grad 2 eller større perifer vaskulær sygdom, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, kongestiv hjertesvigt eller arytmier, der ikke kontrolleres af ambulant medicin, perkutan transluminal koronar angioplastik/stent
29. Har en kendt anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før planlagt start af studielægemidlet
30. Kendt reversibelt posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS)
31. Synkebesvær, malabsorption, aktiv delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af capecitabin
32. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.