Pembrolizumab, kapecytabina i bewacyzumab w leczeniu pacjentów ze stabilnym mikrosatelitarnie rakiem jelita grubego, który jest miejscowo zaawansowany, z przerzutami lub którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

1. Mają potwierdzony histologicznie, miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny lub przerzutowy (stadium IV) gruczolakoraka jelita grubego
2. Mieć lokalnie potwierdzone MSS lub pMMR CRC; MSS definiuje się jako przesunięcia alleliczne 0-1 między 3-5 loci mikrosatelitarnymi guza przy użyciu testu opartego na PCR; pMMR definiuje się jako obecność ekspresji białek 4 enzymów MMR (MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2) metodą immunohistochemiczną
3. Mają stabilną chorobę lub progresję podczas wcześniejszego leczenia zawierającego 5-FU we wlewie lub kapecytabinę, zgodnie z interpretacją leczącego
4. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
5. Mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
6. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1
7. Gotowość do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej (tylko kohorta fazy II z rozszerzeniem dawki); nowo pobrany jest zdefiniowany jako próbka pobrana do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1; osoby, od których nie można dostarczyć nowo pozyskanych próbek (np. niedostępne lub budzące obawy związane z bezpieczeństwem) mogą przekazać zarchiwizowany okaz tylko za zgodą Sponsora
8. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Wykazać odpowiednią czynność narządów wykonaną w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia, jak określono poniżej:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 /ml
   2. Płytki >= 100 000 / mikrolitr (mcL)
   3. Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny)
   4. Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce. Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) można również stosować zamiast klirensu kreatyniny lub kreatyniny (CrCl)). Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
   5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN. Pacjenci z chorobą Gilberta mogą być włączeni do badania, jeśli ich stężenie bilirubiny bezpośredniej wynosi ≤ 1,5 x GGN.
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy) =< 2,5 X GGN LUB = < 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
   7. Albumina >= 2,5 mg/dl
   8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
   9. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową; tak długo, jak PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
10. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji podczas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

12. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii

    • Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku
2. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
3. Ma znaną historię czynnej gruźlicy (TB) (Bacillus tuberculosis)
4. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
5. Nadwrażliwość/nietolerancja na kapecytabinę, 5-fluorouracyl (5-FU) do infuzji lub bewacyzumab
6. Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.

7. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

   • Uwaga: Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
   • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
8. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
9. Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
10. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
11. Znana historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
12. Ma aktywną infekcję w 1. dniu cyklu 1. wymaga leczenia ogólnoustrojowego
13. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
14. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
15. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
16. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
17. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
18. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) [jakościowo])
19. Wymaga terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną na początku badania. Pacjenci muszą być odstawieni od warfaryny lub pochodnych warfaryny antykoagulantów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku, jednak terapia terapeutyczna lub profilaktyczna heparyną drobnocząsteczkową jest dozwolona
20. Ma historię znanej koagulopatii, która zwiększa ryzyko krwawienia lub historię klinicznie istotnego krwotoku w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku
21. Znane ryzyko krwawienia, w tym poważne krwotoki lub krwioplucie w ciągu ostatnich 3 miesięcy; duża operacja w ciągu ostatnich 8 tygodni lub mała operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni
22. Stwierdzono krwawienie z przewodu pokarmowego lub inne krwawienie/krwawienie stopnia > 3 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku
23. Ma więcej niż 1+ białkomocz na wskaźniku poziomu moczu lub równoważne rutynowe analizy laboratoryjne będą wymagały dalszych badań ze stosunkiem białka do kreatyniny w moczu (UPCR); UPCR należy obliczyć w następujący sposób: UPCR = stężenie białka (mg/dl)/kreatynina (mg/dl); jeśli UPCR >= 1, wówczas pacjent nie będzie kwalifikował się do włączenia do badania; jeśli jednak analiza moczu lub równoważna rutynowa analiza laboratoryjna nie wykaże białka, badanie UPCR nie jest wymagane
24. Ma historię niegojących się ran lub owrzodzeń lub ponownego złamania kości w ciągu 3 miesięcy od złamania
25. Miał historię tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku
26. Ma niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi powyżej 150 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 95 mm Hg). Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontroli ciśnienia krwi. Ponowne testowanie jest dozwolone.
27. Miał w wywiadzie przełom nadciśnieniowy lub encefalopatię nadciśnieniową w ciągu 6 miesięcy przed planowanym rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
28. miał klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w ciągu 12 miesięcy od planowanego rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, chorobę naczyń obwodowych stopnia 2 lub wyższego, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny, zastoinową niewydolność serca lub arytmie niekontrolowane przez leki ambulatoryjne, przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa/stent
29. Ma znaną historię przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed planowanym rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
30. Zespół znanej odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)
31. Trudności w połykaniu, złe wchłanianie, czynna częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub inne przewlekłe choroby lub stany żołądkowo-jelitowe, które mogą utrudniać stosowanie się do zaleceń i/lub wchłanianie kapecytabiny
32. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.