Pembrolizumab, capecitabina y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal estable de microsatélites localmente avanzado, metastásico o que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

1. Tienen adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado no resecable o metastásico (estadio IV) confirmado histológicamente
2. Tener MSS o pMMR CRC confirmado localmente; MSS se define como cambios alélicos de 0 a 1 entre 3 a 5 loci de microsatélites tumorales usando un ensayo basado en PCR; pMMR se define como la presencia de expresión proteica de 4 enzimas MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) por inmunohistoquímica
3. Tener enfermedad estable o progresión con un régimen previo que contenga 5-FU o capecitabina en infusión según la interpretación del proveedor tratante
4. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
5. Tener 18 años cumplidos el día de la firma del consentimiento informado
6. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1
7. Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral (solo cohorte de expansión de dosis de fase II); recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento en el día 1; sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o problema de seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del Patrocinador
8. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)

9. Demostrar una función orgánica adecuada realizada dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento, como se define a continuación:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL
   2. Plaquetas >= 100.000 / microlitro (mcL)
   3. Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)
   4. Creatinina sérica = < 1,5 X límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional. La tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina (CrCl)). El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
   5. Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN. Los pacientes con la enfermedad de Gilbert pueden incluirse si su bilirrubina directa es ≤ 1,5 X LSN.
   6. Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
   7. Albúmina >= 2,5 mg/dL
   8. Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   9. tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante; siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

12. Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

    • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto

Criterio de exclusión:

1. Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
2. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
3. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB) (Bacillus Tuberculosis)
4. Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
5. Hipersensibilidad/intolerancia a capecitabina, 5-fluorouracilo en infusión (5-FU) o bevacizumab
6. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes

7. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

   • Nota: Los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
   • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
8. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
9. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
11. Tiene antecedentes conocidos de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
12. Tiene una infección activa en el momento del ciclo 1 día 1 que requiere terapia sistémica
13. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
14. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
15. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
16. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
17. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
18. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
19. Requiere anticoagulación terapéutica con warfarina al inicio del estudio. Los pacientes deben estar sin warfarina o anticoagulantes derivados de warfarina durante al menos 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio; sin embargo, se permite la terapia terapéutica o profiláctica con heparina de bajo peso molecular.
20. Tiene antecedentes de coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de hemorragia o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.
21. Riesgo de sangrado conocido que incluye hemorragia grave o hemoptisis en los últimos 3 meses; cirugía mayor en las últimas 8 semanas o cirugía menor en las últimas 4 semanas
22. Tiene sangrado gastrointestinal conocido o cualquier otro evento de hemorragia/sangrado Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado > 3 dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio
23. Tiene una proteinuria superior a 1+ en una tira reactiva de orina o un análisis de laboratorio de rutina equivalente requerirá más pruebas con una proporción de proteína en orina a creatinina (UPCR); UPCR debe calcularse de la siguiente manera: UPCR = concentración de proteína (mg/dL)/creatinina (mg/dL); si el UPCR >= 1, entonces el paciente no será elegible para ingresar al estudio; sin embargo, si el análisis de orina o el análisis de laboratorio de rutina equivalente no muestra proteína, entonces no se requiere la prueba UPCR
24. Tiene antecedentes de heridas o úlceras que no cicatrizan, o refracturas óseas dentro de los 3 meses posteriores a la fractura
25. Tiene antecedentes de tromboembolismo arterial dentro de los 12 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.
26. Tiene hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica superior a 150 mm Hg o presión arterial diastólica superior a 95 mm Hg). Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial. Se permite volver a realizar la prueba.
27. Tiene antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en los 6 meses anteriores al inicio planificado del fármaco del estudio.
28. Ha tenido una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al inicio planificado del fármaco del estudio, incluido infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periférica de grado 2 o mayor, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias no controladas con medicamentos ambulatorios. angioplastia coronaria transluminal percutánea/stent
29. Tiene antecedentes conocidos de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio planificado del fármaco del estudio.
30. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible conocido (RPLS)
31. Dificultad para tragar, malabsorción, obstrucción intestinal parcial o completa activa u otra enfermedad gastrointestinal crónica o condiciones que pueden dificultar el cumplimiento y/o la absorción de capecitabina
32. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.