Pembrolizumab, capécitabine et bevacizumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal microsatellite stable localement avancé, métastatique ou ne pouvant être retiré par chirurgie

Critère d'intégration:

1. Avoir un adénocarcinome colorectal histologiquement confirmé, localement avancé non résécable ou métastatique (stade IV)
2. Avoir un CRC MSS ou pMMR confirmé localement ; Le MSS est défini comme des déplacements alléliques de 0 à 1 parmi 3 à 5 locus microsatellites tumoraux à l'aide d'un test basé sur la PCR ; pMMR est défini comme la présence d'expression protéique de 4 enzymes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) par immunohistochimie
3. Avoir une maladie stable ou une progression sur un régime antérieur contenant du 5-FU ou de la capécitabine en perfusion selon l'interprétation du prestataire traitant
4. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai
5. Être âgé de 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé
6. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1
7. Être disposé à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale (cohorte d'expansion de la dose de phase II uniquement) ; nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant le début du traitement au jour 1 ; les sujets pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou faisant l'objet d'un problème de sécurité) ne peut soumettre un spécimen archivé qu'avec l'accord du commanditaire
8. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

9. Démontrer une fonction organique adéquate effectuée dans les 10 jours suivant le début du traitement, comme défini ci-dessous :

   1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500 /mcL
   2. Plaquettes >= 100 000 / microlitre (mcL)
   3. Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant l'évaluation)
   4. Créatinine sérique = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée >= 60 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle. Le taux de filtration glomérulaire (GFR) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine (CrCl)). La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
   5. Bilirubine totale sérique = < 1,5 X LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN. Les patients atteints de la maladie de Gilbert peuvent être inclus si leur bilirubine directe est ≤ 1,5 X LSN.
   6. Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT)) = < 2,5 X LSN OU = < 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
   7. Albumine >= 2,5 mg/dL
   8. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
   9. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant ; tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
10. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
11. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

12. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude

    • Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
2. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
3. A des antécédents connus de tuberculose active (TB) (Bacillus Tuberculosis)
4. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients
5. Hypersensibilité/intolérance à la capécitabine, au 5-fluorouracile (5-FU) ou au bevacizumab
6. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt

7. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré

   • Remarque : les sujets atteints de neuropathie =< grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude
   • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
8. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ
9. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai ; cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs); la thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
11. A des antécédents connus de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
12. A une infection active au moment du cycle 1 jour 1 nécessitant un traitement systémique
13. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
14. A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
15. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
16. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
17. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
18. A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) réactif) ou l'hépatite C (par exemple, l'acide ribonucléique [ARN] du virus de l'hépatite C (VHC) [qualitatif] est détecté)
19. Nécessite une anticoagulation thérapeutique avec de la warfarine au départ. Les patients doivent arrêter la warfarine ou les anticoagulants dérivés de la warfarine pendant au moins 7 jours avant le début du médicament à l'étude, cependant, un traitement thérapeutique ou prophylactique avec de l'héparine de bas poids moléculaire est autorisé
20. A des antécédents de coagulopathie connue qui augmente le risque de saignement ou des antécédents d'hémorragie cliniquement significative dans les 12 mois suivant le début du médicament à l'étude
21. Risque de saignement connu, y compris hémorragie grave ou hémoptysie au cours des 3 derniers mois ; chirurgie majeure au cours des 8 dernières semaines ou chirurgie mineure au cours des 4 dernières semaines
22. A connu des saignements gastro-intestinaux ou tout autre événement hémorragique / hémorragique Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) grade> 3 dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude
23. Présente une protéinurie supérieure à 1+ sur une bandelette urinaire ou une analyse de laboratoire de routine équivalente nécessitera des tests supplémentaires avec un rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR); L'UPCR doit être calculé comme suit : UPCR = concentration en protéines (mg/dL)/créatinine (mg/dL) ; si l'UPCR >= 1, alors le patient ne sera pas éligible pour l'entrée à l'étude ; cependant, si l'analyse d'urine ou une analyse de laboratoire de routine équivalente ne révèle aucune protéine, le test UPCR n'est pas requis
24. A des antécédents de plaies ou d'ulcères non cicatrisants, ou de refractures osseuses dans les 3 mois suivant la fracture
25. A des antécédents de thromboembolie artérielle dans les 12 mois suivant le début du médicament à l'étude
26. A une hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique supérieure à 150 mm Hg ou une pression artérielle diastolique supérieure à 95 mm Hg). L'utilisation de médicaments antihypertenseurs pour contrôler la tension artérielle est autorisée. Un nouveau test est autorisé.
27. A des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive dans les 6 mois précédant le début prévu du médicament à l'étude
28. A eu une maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant le début prévu du médicament à l'étude, y compris un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable, une maladie vasculaire périphérique de grade 2 ou plus, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une insuffisance cardiaque congestive ou des arythmies non contrôlées par des médicaments ambulatoires, angioplastie coronarienne transluminale percutanée/stent
29. A des antécédents connus de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début prévu du médicament à l'étude
30. Syndrome connu de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)
31. Difficulté à avaler, malabsorption, occlusion intestinale active partielle ou complète, ou autre maladie ou affection gastro-intestinale chronique pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption de la capécitabine
32. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.