Pembrolitsumabi, kapesitabiini ja bevasitsumabi hoidettaessa potilaita, joilla on mikrosatelliittistabiili paksusuolensyöpä, joka on paikallisesti edennyt, metastaattinen tai jota ei voida poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

1. sinulla on histologisesti vahvistettu, paikallisesti edennyt ei-leikkauskelvollinen tai metastaattinen (vaihe IV) kolorektaalinen adenokarsinooma
2. sinulla on paikallisesti vahvistettu MSS tai pMMR CRC; MSS määritellään 0-1 alleelisiirtymäksi 3-5 kasvaimen mikrosatelliittilokuksen välillä käyttämällä PCR-pohjaista määritystä; pMMR määritellään neljän MMR-entsyymin (MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2) proteiiniekspression läsnäoloksi immunohistokemian avulla.
3. sinulla on stabiili sairaus tai eteneminen aiemmalla hoito-ohjelmalla, joka sisältää infuusiona 5-FU:ta tai kapesitabiinia hoitavan palveluntarjoajan tulkinnan mukaan
4. Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten
5. Ole 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä
6. Onko mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella
7. olla valmis antamaan kudosta kasvainvaurion äskettäin hankitusta ydin- tai leikkausbiopsiasta (vain vaiheen II annoksen laajennuskohortti); äskettäin saatu näytteeksi, joka on otettu enintään 6 viikkoa (42 päivää) ennen hoidon aloittamista päivänä 1; koehenkilöt, joille ei voida toimittaa uusia näytteitä (esim. luoksepääsemätön tai aiheellinen turvallisuusongelma) voivat lähettää arkistoidun näytteen vain sponsorin suostumuksella
8. Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla

9. Osoita riittävä elintoiminto 10 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, kuten alla on määritelty:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500 /mcL
   2. Verihiutaleet >= 100 000 / mikrolitra (mcl)
   3. Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai erytropoietiiniriippuvuutta (EPO) (7 päivän sisällä arvioinnista)
   4. Seerumin kreatiniini = < 1,5 X normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X laitoksen ULN. Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) voidaan myös käyttää kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman (CrCl) sijasta. Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan
   5. Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 X ULN TAI suora bilirubiini = < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN. Gilbertin tautia sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos heidän suora bilirubiininsa on ≤ 1,5 X ULN.
   6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGPT)) = < 2,5 X ULN TAI = < 5 X ULN koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja
   7. Albumiini >= 2,5 mg/dl
   8. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella
   9. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 X ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa; niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
10. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista; Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
11. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen

12. Hedelmällisessä iässä olevien miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen

    • Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta
2. hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
3. Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB) (Bacillus Tuberculosis)
4. Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle
5. Yliherkkyys/intoleranssi kapesitabiinille, infuusiona käytettävälle 5-fluorourasiilille (5-FU) tai bevasitsumabille
6. Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli =< 1. luokka tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista

7. Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli =< luokka 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista

   • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on =< asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen
   • Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
8. hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa; poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä
9. hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta; koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. joilla on etäpesäkkeitä ja jotka eivät käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa; tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta
10. hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä); korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
11. Hänellä on aiemmin ollut (ei-tarttuva) pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
12. Hänellä on aktiivinen infektio syklin aikana 1 päivä 1, joka vaatii systeemistä hoitoa
13. hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä
14. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
15. on raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulemista tai lapsen syntymistä tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen
16. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella
17. Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet)
18. Onko tiedossa aktiivista hepatiitti B:tä (esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen (HCV) ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen] on havaittu)
19. Edellyttää terapeuttista antikoagulaatiota varfariinilla lähtötilanteessa. Potilaiden tulee olla poissa varfariinista tai varfariinijohdannaisista antikoagulanteista vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, mutta terapeuttinen tai profylaktinen hoito pienimolekyylipainoisella hepariinilla on sallittua.
20. hänellä on aiemmin ollut tunnettua verenvuotoriskiä lisäävää koagulopatiaa tai kliinisesti merkittävää verenvuotoa 12 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta
21. Tunnettu verenvuotoriski, mukaan lukien vakava verenvuoto tai hemoptysis viimeisen 3 kuukauden aikana; suuri leikkaus viimeisten 8 viikon aikana tai pieni leikkaus viimeisten 4 viikon aikana
22. hänellä on tunnettu maha-suolikanavan verenvuoto tai jokin muu verenvuototapahtuma, yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) luokka > 3 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta
23. Virtsan mittatikun proteinuria on yli 1 tai vastaava rutiinilaboratorioanalyysi vaatii lisätestejä virtsan proteiini-kreatiniinisuhteella (UPCR); UPCR on laskettava seuraavasti: UPCR = proteiinipitoisuus (mg/dl)/kreatiniini (mg/dl); jos UPCR > = 1, potilas ei ole kelvollinen osallistumaan tutkimukseen; jos virtsa- tai vastaava rutiinilaboratorioanalyysi ei kuitenkaan osoita proteiinia, UPCR-testiä ei tarvita
24. hänellä on ollut parantumattomia haavoja tai haavaumia tai luun uudelleenmurtumia 3 kuukauden sisällä murtumasta
25. Hänellä on ollut valtimotromboembolia 12 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta
26. Hänellä on riittämättömästi hallinnassa oleva verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi yli 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi yli 95 mmHg). Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallintaan on sallittua. Uusintatestaus on sallittu.
27. hänellä on ollut hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia 6 kuukauden aikana ennen suunniteltua tutkimuslääkkeen aloittamista
28. hänellä on ollut kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 12 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen suunnitellun aloittamisesta, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, asteen 2 tai sitä korkeampi perifeerinen verisuonisairaus, aivoverisuonihäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan avohoidolla, perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimon angioplastia/stentti
29. Hänellä on tiedossa ollut vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen suunniteltua aloitusta
30. Tunnettu palautuva posteriorinen leukoenkefalopatian oireyhtymä (RPLS)
31. Nielemisvaikeudet, imeytymishäiriö, aktiivinen osittainen tai täydellinen suolen tukos tai muu krooninen maha-suolikanavan sairaus tai sairaus, joka voi haitata kapesitabiinin hoitomyöntyvyyttä ja/tai imeytymistä
32. Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.