Pembrolizumab, capecitabina e bevacizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale stabile dei microsatelliti che è localmente avanzato, metastatico o non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma colorettale istologicamente confermato, localmente avanzato non resecabile o metastatico (stadio IV)
2. Avere MSS confermato localmente o pMMR CRC; MSS è definito come spostamenti allelici 0-1 tra 3-5 loci microsatelliti tumorali utilizzando un test basato su PCR; pMMR è definito come presenza di espressione proteica di 4 enzimi MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) mediante immunoistochimica
3. Avere malattia stabile o progressione su un regime precedente contenente 5-FU infusionale o capecitabina secondo l'interpretazione del fornitore del trattamento
4. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
5. Avere 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
6. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1
7. Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale (solo coorte di espansione della dose di fase II); appena ottenuto è definito come un campione ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il giorno 1; soggetti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (es. inaccessibile o soggetto a problemi di sicurezza) può inviare un esemplare archiviato solo previo accordo dello Sponsor
8. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Dimostrare un'adeguata funzionalità d'organo eseguita entro 10 giorni dall'inizio del trattamento come definito di seguito:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL
   2. Piastrine >= 100.000 / microlitro (mcL)
   3. Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)
   4. Creatinina sierica = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata >= 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale. La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della clearance della creatinina (CrCl)). La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
   5. Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN O bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN. I pazienti con malattia di Gilbert possono essere inclusi se la loro bilirubina diretta è ≤ 1,5 X ULN.
   6. Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi (SGPT)) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
   7. Albumina >= 2,5 mg/dL
   8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   9. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante; purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
10. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

12. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

    • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
2. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
3. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TB) (Bacillus Tuberculosis)
4. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
5. Ipersensibilità/intolleranza alla capecitabina, al 5-fluorouracile per infusione (5-FU) o al bevacizumab
6. Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima

7. Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

   • Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
   • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
8. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
9. Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova; questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
10. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
11. - Ha una storia nota di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
12. Ha un'infezione attiva al momento del ciclo 1 giorno 1 che richiede una terapia sistemica
13. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
14. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
15. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
16. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
17. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
18. Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C (HCV) [qualitativo])
19. Richiede l'anticoagulazione terapeutica con warfarin al basale. I pazienti devono essere fuori warfarin o anticoagulanti warfarin-derivati ​​per almeno 7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio, tuttavia, è consentita la terapia terapeutica o profilattica con eparina a basso peso molecolare
20. - Ha una storia di coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o una storia di emorragia clinicamente significativa entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio
21. Rischio noto di sanguinamento inclusa grave emorragia o emottisi negli ultimi 3 mesi; intervento chirurgico maggiore nelle ultime 8 settimane o intervento chirurgico minore nelle ultime 4 settimane
22. Ha conosciuto sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento Grado dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) > 3 entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio
23. Ha una proteinuria maggiore di 1+ su un dipstick delle urine o un'analisi di laboratorio di routine equivalente richiederà ulteriori test con un rapporto tra proteine ​​​​e creatinina nelle urine (UPCR); L'UPCR deve essere calcolato come segue: UPCR = concentrazione proteica (mg/dL)/creatinina (mg/dL); se l'UPCR >= 1, il paziente non sarà idoneo per l'ingresso nello studio; tuttavia, se l'analisi delle urine o un'analisi di laboratorio di routine equivalente non mostra proteine, il test UPCR non è richiesto
24. Ha una storia di ferite o ulcere non cicatrizzanti o rifratture ossee entro 3 mesi dalla frattura
25. - Ha una storia di tromboembolia arteriosa entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio
26. Ha un'ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica superiore a 150 mm Hg o pressione arteriosa diastolica superiore a 95 mm Hg). È consentito l'uso di farmaci antipertensivi per il controllo della pressione arteriosa. È consentito ripetere il test.
27. - Ha una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva entro 6 mesi prima dell'inizio pianificato del farmaco in studio
28. - Ha avuto una malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dall'inizio pianificato del farmaco in studio, inclusi infarto miocardico, angina instabile, malattia vascolare periferica di grado 2 o superiore, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia o aritmie non controllate da farmaci ambulatoriali, angioplastica/stent coronarico transluminale percutaneo
29. - Ha una storia nota di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inizio pianificato del farmaco in studio
30. Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile nota (RPLS)
31. Difficoltà a deglutire, malassorbimento, ostruzione intestinale attiva parziale o completa o altre malattie o condizioni gastrointestinali croniche che possono ostacolare la compliance e/o l'assorbimento della capecitabina
32. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.