Pembrolizumab, kapecitabin a bevacizumab v léčbě pacientů s mikrosatelitním stabilním kolorektálním karcinomem, který je lokálně pokročilý, metastatický nebo jej nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

1. Mít histologicky potvrzený, lokálně pokročilý neresekabilní nebo metastatický (stadium IV) kolorektální adenokarcinom
2. Mít lokálně potvrzený MSS nebo pMMR CRC; MSS je definována jako 0-1 alelické posuny mezi 3-5 nádorovými mikrosatelitovými lokusy za použití testu na bázi PCR; pMMR je definováno jako přítomnost proteinové exprese 4 enzymů MMR (MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2) pomocí imunohistochemie
3. Máte stabilní onemocnění nebo progresi při předchozím režimu obsahujícím infuzní 5-FU nebo kapecitabin podle výkladu ošetřujícího poskytovatele
4. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
5. Mít v den podpisu informovaného souhlasu 18 let
6. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1
7. Buďte ochotni poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze (pouze kohorta fáze II expanze dávky); nově získaný je definován jako vzorek získaný do 6 týdnů (42 dnů) před zahájením léčby v den 1; subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo problém s bezpečností předmětu) může odevzdat archivovaný exemplář pouze se souhlasem sponzora
8. Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Prokázat adekvátní orgánovou funkci provedenou do 10 dnů od zahájení léčby, jak je definováno níže:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 /mcL
   2. Krevní destičky >= 100 000 / mikrolitr (mcL)
   3. Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení)
   4. Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní horní hranice normy. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu (CrCl). Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
   5. Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN. Pacienti s Gilbertovou chorobou mohou být zařazeni, pokud je jejich přímý bilirubin ≤ 1,5 X ULN.
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza (SGPT)) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
   7. Albumin >= 2,5 mg/dl
   8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
   9. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu; pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
10. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
11. Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace

12. Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie

    • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt

Kritéria vyloučení:

1. se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
2. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
3. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB) (Bacillus Tuberculosis)
4. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
5. Hypersenzitivita/nesnášenlivost na kapecitabin, infuzní 5-fluorouracil (5-FU) nebo bevacizumab
6. měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny

7. měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

   • Poznámka: Subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
   • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
8. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
9. Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
11. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
12. Má aktivní infekci v době cyklu 1 den 1 vyžadující systémovou léčbu
13. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
14. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
15. je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
16. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2
17. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
18. Má známou aktivní hepatitidu B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C (HCV)
19. Na začátku vyžaduje terapeutickou antikoagulaci warfarinem. Pacienti musí užívat warfarin nebo antikoagulancia odvozená od warfarinu po dobu nejméně 7 dní před zahájením studie, je však povolena terapeutická nebo profylaktická léčba nízkomolekulárním heparinem
20. Má v anamnéze známou koagulopatii, která zvyšuje riziko krvácení, nebo klinicky významné krvácení v anamnéze do 12 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem
21. Známé riziko krvácení včetně závažného krvácení nebo hemoptýzy během posledních 3 měsíců; velký chirurgický zákrok během posledních 8 týdnů nebo menší chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů
22. Známé gastrointestinální krvácení nebo jakékoli jiné krvácení/krvácející příhoda stupeň Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) > 3 během 6 měsíců od zahájení studie léku
23. Má proteinurii vyšší než 1+ na měrce moči nebo ekvivalentní rutinní laboratorní analýza bude vyžadovat další testování s poměrem proteinu ke kreatininu v moči (UPCR); UPCR se musí vypočítat následovně: UPCR = koncentrace proteinu (mg/dl)/kreatinin (mg/dl); pokud UPCR >= 1, pak pacient nebude způsobilý pro vstup do studie; pokud však analýza moči nebo ekvivalentní rutinní laboratorní analýza neukáže žádný protein, pak není testování UPCR vyžadováno
24. Má v anamnéze nehojící se rány nebo vředy nebo opakované zlomeniny kostí do 3 měsíců od zlomeniny
25. Má v anamnéze arteriální tromboembolismus do 12 měsíců od zahájení studovaného léku
26. Má nedostatečně kontrolovanou hypertenzi (definovanou jako systolický krevní tlak vyšší než 150 mm Hg nebo diastolický krevní tlak vyšší než 95 mm Hg). Použití antihypertenzních léků ke kontrole krevního tlaku je povoleno. Opakované testování je povoleno.
27. Má v anamnéze hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii během 6 měsíců před plánovaným zahájením léčby studovaným lékem
28. měl klinicky významné kardiovaskulární onemocnění do 12 měsíců od plánovaného zahájení léčby studovaným lékem, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, onemocnění periferních cév 2. nebo vyššího stupně, cerebrovaskulární příhodu, tranzitorní ischemickou ataku, městnavé srdeční selhání nebo arytmie nekontrolované ambulantní medikací, perkutánní transluminální koronární angioplastika/stent
29. Má známou anamnézu břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 6 měsíců před plánovaným zahájením léčby studovaným lékem
30. Známý syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (RPLS)
31. Potíže s polykáním, malabsorpce, aktivní částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo jiné chronické gastrointestinální onemocnění nebo stavy, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci kapecitabinu
32. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.