Pembrolizumabe, capecitabina e bevacizumabe no tratamento de pacientes com câncer colorretal microssatélite estável localmente avançado, metastático ou que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

1. Tem adenocarcinoma colorretal localmente avançado irressecável ou metastático (estágio IV) confirmado histologicamente
2. Ter MSS ou pMMR CRC confirmados localmente; MSS é definido como 0-1 deslocamentos alélicos entre 3-5 loci de microssatélites tumorais usando um ensaio baseado em PCR; pMMR é definido como a presença de expressão proteica de 4 enzimas MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) por imuno-histoquímica
3. Ter doença estável ou progressão em um regime anterior contendo infusão de 5-FU ou capecitabina de acordo com a interpretação do prestador de tratamento
4. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
5. Ter 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
6. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1
7. Estar disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral (somente coorte de expansão de dose de fase II); recém-obtido é definido como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no dia 1; indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou assunto de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante acordo do Patrocinador
8. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

9. Demonstrar função adequada do órgão realizada dentro de 10 dias após o início do tratamento, conforme definido abaixo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL
   2. Plaquetas >= 100.000 / microlitro (mcL)
   3. Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoietina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação)
   4. Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional. A taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar da creatinina ou da depuração da creatinina (CrCl)). A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
   5. Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN. Pacientes com doença de Gilbert podem ser incluídos se sua bilirrubina direta for ≤ 1,5 X LSN.
   6. Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT)) =< 2,5 X LSN OU = < 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
   7. Albumina >= 2,5 mg/dL
   8. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
   9. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante; contanto que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
10. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo

12. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo

    • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
3. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (TB) (Bacillus Tuberculosis)
4. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
5. Hipersensibilidade/intolerância à capecitabina, 5-Fluorouracil infusional (5-FU) ou bevacizumabe
6. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

7. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

   • Nota: Indivíduos com =< neuropatia de grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
   • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
8. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
9. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
10. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
11. Tem história conhecida de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
12. Tem uma infecção ativa no momento do ciclo 1 dia 1 requerendo terapia sistêmica
13. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
14. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
15. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
16. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
17. Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
18. Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] do vírus da hepatite C (HCV) é detectado)
19. Requer anticoagulação terapêutica com varfarina no início do estudo. Os pacientes devem estar sem varfarina ou anticoagulantes derivados da varfarina por pelo menos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo, no entanto, a terapia terapêutica ou profilática com heparina de baixo peso molecular é permitida
20. Tem histórico de coagulopatia conhecida que aumenta o risco de sangramento ou histórico de hemorragia clinicamente significativa dentro de 12 meses após o início do medicamento do estudo
21. Risco de sangramento conhecido, incluindo hemorragia grave ou hemoptise nos últimos 3 meses; cirurgia de grande porte nas últimas 8 semanas ou cirurgia de pequeno porte nas últimas 4 semanas
22. Tem sangramento gastrointestinal conhecido ou qualquer outro evento de hemorragia/sangramento Grau > 3 dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo
23. Tem proteinúria superior a 1+ em uma vareta de urina ou análise laboratorial de rotina equivalente exigirá testes adicionais com relação proteína/creatinina na urina (UPCR); UPCR deve ser calculado da seguinte forma: UPCR = concentração de proteína (mg/dL)/creatinina (mg/dL); se o UPCR >= 1, então o paciente não será elegível para entrar no estudo; no entanto, se o exame de urina ou análise laboratorial de rotina equivalente não mostrar proteína, o teste de UPCR não é necessário
24. Tem um histórico de feridas ou úlceras que não cicatrizam ou fraturas ósseas dentro de 3 meses após a fratura
25. Tem um histórico de tromboembolismo arterial dentro de 12 meses após o início do medicamento do estudo
26. Tem hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica superior a 150 mm Hg ou pressão arterial diastólica superior a 95 mm Hg). É permitido o uso de medicamentos anti-hipertensivos para controle da pressão arterial. Reteste é permitido.
27. Tem um histórico de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva dentro de 6 meses antes do início planejado do medicamento do estudo
28. Teve doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses do início planejado do medicamento do estudo, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, doença vascular periférica de grau 2 ou superior, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias não controladas por medicação ambulatorial, angioplastia coronária transluminal percutânea/stent
29. Tem um histórico conhecido de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início planejado do medicamento do estudo
30. Conhecida síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR)
31. Dificuldade em engolir, má absorção, obstrução intestinal ativa parcial ou completa ou outras doenças ou condições gastrointestinais crônicas que possam dificultar a adesão e/ou absorção da capecitabina
32. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.