Пембролизумаб, капецитабин и бевацизумаб в лечении пациентов с микросателлитно-стабильным колоректальным раком, который является локально распространенным, метастатическим или не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

1. Имеют гистологически подтвержденную местнораспространенную нерезектабельную или метастатическую (стадия IV) колоректальную аденокарциному.
2. Имеют локально подтвержденный MSS или pMMR CRC; MSS определяется как 0-1 аллельный сдвиг среди 3-5 микросателлитных локусов опухоли с использованием анализа на основе ПЦР; pMMR определяется как наличие белковой экспрессии 4 ферментов MMR (MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2) с помощью иммуногистохимии.
3. Имеют стабильное заболевание или прогрессирование при предшествующем режиме, содержащем инфузионный 5-ФУ или капецитабин, в соответствии с интерпретацией лечащего врача.
4. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
5. Быть в возрасте 18 лет на день подписания информированного согласия
6. Иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1
7. Будьте готовы предоставить ткань из недавно полученной сердцевинной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения (только для когорты увеличения дозы фазы II); вновь полученный определяется как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день; субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может представить архивный образец только с согласия Спонсора.
8. Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)

9. Продемонстрировать адекватную функцию органов в течение 10 дней после начала лечения, как определено ниже:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
   2. Тромбоциты >= 100 000/мкл (мкл)
   3. Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)
   4. Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > = 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или клиренса креатинина (CrCl)). Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
   5. Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН. Пациенты с болезнью Жильбера могут быть включены, если их прямой билирубин ≤ 1,5 X ULN.
   6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT)) = < 2,5 X ULN OR = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
   7. Альбумин >= 2,5 мг/дл
   8. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
   9. Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 х ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию; пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
10. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
11. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

12. Субъекты мужского пола детородного возраста должны согласиться на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

    • Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
3. Имеет известную историю активного туберкулеза (ТБ) (Bacillus Tuberculosis)
4. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
5. Гиперчувствительность/непереносимость капецитабина, инфузионного 5-фторурацила (5-ФУ) или бевацизумаба.
6. Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

7. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

   • Примечание. Субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
   • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
8. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
9. Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
11. Имеются в анамнезе (неинфекционные) пневмониты/интерстициальные заболевания легких, требующие применения стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальные заболевания легких.
12. Имеет активную инфекцию во время цикла 1 день 1, требующий системной терапии
13. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
14. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
15. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
16. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом
17. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
18. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg)) или гепатит C (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота [РНК] вируса гепатита C (HCV) [качественный])
19. Требуется терапевтическая антикоагулянтная терапия варфарином на исходном уровне. Пациенты должны отказаться от варфарина или антикоагулянтов, производных варфарина, по крайней мере за 7 дней до начала приема исследуемого препарата, однако разрешена терапевтическая или профилактическая терапия низкомолекулярным гепарином.
20. Имеет в анамнезе известную коагулопатию, которая увеличивает риск кровотечения, или клинически значимое кровотечение в анамнезе в течение 12 месяцев после начала приема исследуемого препарата.
21. Известный риск кровотечения, включая серьезное кровотечение или кровохарканье в течение последних 3 месяцев; обширная операция в течение последних 8 недель или малая операция в течение последних 4 недель
22. Имеет известное желудочно-кишечное кровотечение или любое другое кровотечение/кровотечение степени > 3 по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата.
23. Протеинурия более 1+ по шкале мочи или эквивалентному стандартному лабораторному анализу потребует дальнейшего тестирования с определением соотношения белка мочи к креатинину (UPCR); UPCR должен рассчитываться следующим образом: UPCR = концентрация белка (мг/дл)/креатинин (мг/дл); если UPCR >= 1, то пациент не будет допущен к участию в исследовании; однако, если анализ мочи или аналогичный стандартный лабораторный анализ не показывает белка, то тестирование UPCR не требуется.
24. В анамнезе незаживающие раны или язвы или повторные переломы костей в течение 3 месяцев после перелома
25. Имеет в анамнезе артериальную тромбоэмболию в течение 12 месяцев после начала приема исследуемого препарата.
26. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление выше 150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление выше 95 мм рт.ст.). Допускается использование антигипертензивных препаратов для контроля артериального давления. Повторное тестирование разрешено.
27. Имеет в анамнезе гипертонический криз или гипертоническую энцефалопатию в течение 6 месяцев до запланированного начала приема исследуемого препарата.
28. Имели клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев после запланированного начала приема исследуемого препарата, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, заболевание периферических сосудов степени 2 или выше, нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность или аритмии, не контролируемые амбулаторным лечением, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика/стент
29. Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до запланированного начала приема исследуемого препарата.
30. Известный синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)
31. Затрудненное глотание, мальабсорбция, активная частичная или полная кишечная непроходимость или другие хронические желудочно-кишечные заболевания или состояния, которые могут препятствовать соблюдению режима и/или всасыванию капецитабина.
32. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.