Pembrolizumab, Capecitabine og Bevacizumab i behandling av pasienter med mikrosatellittstabil kolorektal kreft som er lokalt avansert, metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

1. Har histologisk bekreftet, lokalt avansert ikke-opererbart eller metastatisk (stadium IV) kolorektalt adenokarsinom
2. Har lokalt bekreftet MSS eller pMMR CRC; MSS er definert som 0-1 allelforskyvninger blant 3-5 tumormikrosatellitter ved bruk av en PCR-basert analyse; pMMR er definert som tilstedeværelse av proteinekspresjon av 4 MMR-enzymer (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) ved immunhistokjemi
3. Har stabil sykdom eller progresjon på et tidligere regime som inneholder infusjonsbasert 5-FU eller capecitabin i henhold til tolkningen av behandlende leverandør
4. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken
5. Være 18 år på dagen for å signere informert samtykke
6. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1
7. Være villig til å gi vev fra en nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon (kun fase II-doseekspansjonskohort); nyinnhentet er definert som en prøve tatt inntil 6 uker (42 dager) før behandlingsstart på dag 1; forsøkspersoner som nyinnhentede prøver ikke kan gis for (f.eks. utilgjengelig eller gjenstand for sikkerhet) kan sende inn et arkivert eksemplar kun etter avtale fra sponsoren
8. Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesskala

9. Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon utført innen 10 dager etter behandlingsstart som definert nedenfor:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 /mcL
   2. Blodplater >= 100 000 / mikroliter (mcL)
   3. Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietin (EPO)-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)
   4. Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)). Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
   5. Totalt serumbilirubin =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN. Pasienter med Gilberts sykdom kan inkluderes dersom deres direkte bilirubin er ≤ 1,5 X ULN.
   6. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase (SGPT)) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
   7. Albumin >= 2,5 mg/dL
   8. International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
   9. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling; så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
10. Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen av studiemedisinen; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin

12. Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode, fra første dose studieterapi til 120 dager etter siste dose studieterapi

    • Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen

Ekskluderingskriterier:

1. Deltar for øyeblikket og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt undersøkelsesbehandling eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
2. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen
3. Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (TB) (Bacillus Tuberculosis)
4. Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer
5. Overfølsomhet/intoleranse overfor capecitabin, infusjonsbasert 5-fluorouracil (5-FU) eller bevacizumab
6. Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere

7. Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel

   • Merk: Emner med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
   • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
8. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft
9. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; forsøkspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling; dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
10. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
11. Har kjent historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
12. Har en aktiv infeksjon på tidspunktet for syklus 1 dag 1 som krever systemisk terapi
13. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
14. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
15. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
16. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel
17. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
18. Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen (HBsAg) reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)
19. Krever terapeutisk antikoagulasjon med warfarin ved baseline. Pasienter må være fri for warfarin eller warfarin-derivater av antikoagulantia i minst 7 dager før oppstart av studiemedikamentet, men terapeutisk eller profylaktisk behandling med lavmolekylært heparin er tillatt
20. Har en historie med kjent koagulopati som øker risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning innen 12 måneder etter oppstart av studiemedikamentet
21. Kjent blødningsrisiko inkludert alvorlig blødning eller hemoptyse i løpet av de siste 3 månedene; større operasjon innen de siste 8 ukene eller mindre operasjon innen de siste 4 ukene
22. Har kjent gastrointestinal blødning eller annen blødning/blødningshendelse Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad > 3 innen 6 måneder etter start av studiemedikamentet
23. Har mer enn 1+ proteinuri på en urinpeilepinne eller tilsvarende rutinemessig laboratorieanalyse vil kreve ytterligere testing med et urinprotein til kreatinin-forhold (UPCR); UPCR må beregnes som følger: UPCR = proteinkonsentrasjon (mg/dL)/kreatinin (mg/dL); hvis UPCR >= 1, vil ikke pasienten være kvalifisert for studieopptak; Imidlertid, hvis urinanalyse eller tilsvarende rutinemessig laboratorieanalyse ikke viser protein, er UPCR-testing ikke nødvendig
24. Har en historie med ikke-helende sår eller sår, eller beinbrudd innen 3 måneder etter brudd
25. Har en historie med arteriell tromboemboli innen 12 måneder etter oppstart av studiemedikamentet
26. Har utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk større enn 150 mm Hg eller diastolisk blodtrykk større enn 95 mm Hg). Bruk av antihypertensive medisiner for å kontrollere blodtrykket er tillatt. Retesting er tillatt.
27. Har en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati innen 6 måneder før planlagt start av studiemedikamentet
28. har hatt klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder etter planlagt oppstart av studiemedikamentet, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, grad 2 eller høyere perifer vaskulær sykdom, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, kongestiv hjertesvikt eller arytmier som ikke kontrolleres av poliklinisk medisinering, perkutan transluminal koronar angioplastikk/stent
29. Har en kjent historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før planlagt start av studiemedikamentet
30. Kjent reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS)
31. Vanskeligheter med å svelge, malabsorpsjon, aktiv delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller annen kronisk gastrointestinal sykdom eller tilstander som kan hemme compliance og/eller absorpsjon av capecitabin
32. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.