Pembrolizumab, capecitabine en bevacizumab bij de behandeling van patiënten met microsatelliet-stabiele colorectale kanker die lokaal vergevorderd of uitgezaaid is of niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

1. Heb histologisch bevestigd, lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd (stadium IV) colorectaal adenocarcinoom
2. Heb lokaal MSS of pMMR CRC bevestigd; MSS wordt gedefinieerd als 0-1 allelische verschuivingen tussen 3-5 microsatellietloci van tumoren met behulp van een op PCR gebaseerde test; pMMR wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van eiwitexpressie van 4 MMR-enzymen (MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2) door immunohistochemie
3. Heeft een stabiele ziekte of progressie op een eerder regime met infusie 5-FU of capecitabine volgens de interpretatie van de behandelaar
4. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
5. 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
6. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1
7. Bereid zijn om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie (alleen fase II-dosisexpansiecohort); nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster verkregen tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1; proefpersonen voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of onderwerp van veiligheidsoverwegingen) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen na toestemming van de sponsor
8. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Toon adequate orgaanfunctie aan binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcl
   2. Bloedplaatjes >= 100.000 / microliter (mcL)
   3. Hemoglobine >= 9 g/dl of >= 5,6 mmol/l zonder transfusie of erytropoëtine (EPO) afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
   4. Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring (CrCl)). De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
   5. Serum totaal bilirubine =< 1,5 X ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN. Patiënten met de ziekte van Gilbert kunnen worden geïncludeerd als hun directe bilirubine ≤ 1,5 x ULN is.
   6. Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT)) =< 2,5 X ULN OF =< 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen
   7. Albumine >= 2,5 mg/dL
   8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 X ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
   9. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 X ULN tenzij de patiënt een antistollingsbehandeling krijgt; zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie

12. Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie

    • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
2. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
3. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc) (Bacillus Tuberculosis)
4. Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
5. Overgevoeligheid/intolerantie voor capecitabine, infuus 5-fluorouracil (5-FU) of bevacizumab
6. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

7. Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

   • Opmerking: Proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
   • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
8. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker
9. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt; deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
11. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of een bestaande pneumonitis/interstitiële longziekte.
12. Heeft een actieve infectie op het moment van cyclus 1 dag 1 waarvoor systemische therapie nodig is
13. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
14. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
15. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
16. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
18. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd)
19. Vereist therapeutische antistolling met warfarine bij baseline. Patiënten moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel geen warfarine of warfarine-afgeleide anticoagulantia gebruiken, maar therapeutische of profylactische therapie met heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan
20. Heeft een voorgeschiedenis van bekende coagulopathie die het risico op bloedingen verhoogt of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloeding binnen 12 maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel
21. Bekend bloedingsrisico inclusief ernstige bloeding of bloedspuwing in de afgelopen 3 maanden; grote operatie in de afgelopen 8 weken of kleine operatie in de afgelopen 4 weken
22. Heeft gastro-intestinale bloedingen of andere bloedingen/bloedingen gekend Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad > 3 binnen 6 maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel
23. Heeft meer dan 1+ proteïnurie op een urine-peilstok of een gelijkwaardige routinematige laboratoriumanalyse vereist verder testen met een urine-eiwit-creatinineverhouding (UPCR); UPCR moet als volgt worden berekend: UPCR = eiwitconcentratie (mg/dL)/creatinine (mg/dL); als de UPCR >= 1, dan komt de patiënt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek; als urineonderzoek of gelijkwaardige routinematige laboratoriumanalyse echter geen eiwit aantoont, is UPCR-testen niet vereist
24. Heeft een voorgeschiedenis van niet-genezende wonden of zweren, of botbreuken binnen 3 maanden na breuk
25. Heeft een voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolie binnen 12 maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel
26. Heeft onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk hoger dan 150 mm Hg of diastolische bloeddruk hoger dan 95 mm Hg). Het gebruik van bloeddrukverlagende medicijnen om de bloeddruk onder controle te houden is toegestaan. Opnieuw testen is toegestaan.
27. Heeft een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 6 maanden voorafgaand aan de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel
28. Heeft binnen 12 maanden na de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel een klinisch significante cardiovasculaire ziekte gehad, waaronder een myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, graad 2 of hoger perifere vasculaire ziekte, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, congestief hartfalen of aritmieën die niet onder controle zijn met poliklinische medicatie, percutane transluminale coronaire angioplastiek/stent
29. Heeft een bekende voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel
30. Bekend reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS)
31. Moeite met slikken, malabsorptie, actieve gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen of aandoeningen die therapietrouw en/of absorptie van capecitabine kunnen belemmeren
32. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.