Pembrolizumab, Capecitabine och Bevacizumab vid behandling av patienter med mikrosatellitstabil kolorektal cancer som är lokalt avancerad, metastaserad eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

1. Har histologiskt bekräftat, lokalt avancerat ooperbart eller metastaserande (stadium IV) kolorektalt adenokarcinom
2. Har lokalt bekräftat MSS eller pMMR CRC; MSS definieras som 0-1 allelskiften mellan 3-5 tumörmikrosatellitloki med användning av en PCR-baserad analys; pMMR definieras som närvaro av proteinuttryck av 4 MMR-enzymer (MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2) genom immunhistokemi
3. Har stabil sjukdom eller progression på en tidigare regim som innehåller infusionsbaserad 5-FU eller capecitabin enligt tolkningen av den behandlande leverantören
4. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången
5. Vara 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
6. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1
7. Var villig att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada (endast fas II-dosexpansionskohort); nyinhämtat definieras som ett prov som tagits upp till 6 veckor (42 dagar) före behandlingsstart dag 1; försökspersoner för vilka nyligen erhållna prover inte kan tillhandahållas (t.ex. otillgängliga eller föremål för säkerhetsproblem) får skicka in ett arkiverat exemplar endast efter överenskommelse från sponsorn
8. Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsskala

9. Visa adekvat organfunktion utförd inom 10 dagar efter behandlingsstart enligt definitionen nedan:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500 /mcL
   2. Trombocyter >= 100 000 / mikroliter (mcL)
   3. Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L utan transfusion eller erytropoietin (EPO) beroende (inom 7 dagar efter bedömning)
   4. Serumkreatinin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance >= 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)). Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard
   5. Totalt bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN. Patienter med Gilberts sjukdom kan inkluderas om deras direkta bilirubin är ≤ 1,5 X ULN.
   6. Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT)) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN för patienter med levermetastaser
   7. Albumin >= 2,5 mg/dL
   8. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
   9. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling; så länge som PT eller PTT är inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering

12. Manliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod, med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin

    • Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten

Exklusions kriterier:

1. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingensdosen
2. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
3. Har en känd historia av aktiv tuberkulos (TB) (Bacillus Tuberculosis)
4. Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen
5. Överkänslighet/intolerans mot capecitabin, Infusions-5-Fluorouracil (5-FU) eller bevacizumab
6. Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare

7. Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel

   • Obs: Ämnen med =< grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
   • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
8. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer
9. Har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit; försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling; detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
10. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel); ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
11. Har känd historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
12. Har en aktiv infektion vid tidpunkten för cykel 1 dag 1 som kräver systemisk terapi
13. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
14. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
15. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen
16. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel
17. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
18. Har känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen (HBsAg) reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras)
19. Kräver terapeutisk antikoagulering med warfarin vid baslinjen. Patienter måste vara av med warfarin eller warfarin-derivat av antikoagulantia i minst 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas, men terapeutisk eller profylaktisk behandling med lågmolekylärt heparin är tillåten
20. Har tidigare känd koagulopati som ökar risken för blödning eller en historia av kliniskt signifikanta blödningar inom 12 månader efter start av studieläkemedlet
21. Känd blödningsrisk inklusive allvarliga blödningar eller hemoptys under de senaste 3 månaderna; större operation under de senaste 8 veckorna eller mindre operation under de senaste 4 veckorna
22. Har känd gastrointestinal blödning eller någon annan blödning/blödningshändelse Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad > 3 inom 6 månader efter start av studieläkemedlet
23. Har mer än 1+ proteinuri på en urinsticka eller motsvarande rutinmässig laboratorieanalys kommer att kräva ytterligare testning med ett urinprotein till kreatininförhållande (UPCR); UPCR måste beräknas enligt följande: UPCR = proteinkoncentration (mg/dL)/kreatinin (mg/dL); om UPCR >= 1 kommer patienten inte att vara berättigad till studieinträde; men om urinanalys eller motsvarande rutinmässig laboratorieanalys inte visar något protein krävs inte UPCR-testning
24. Har en historia av icke-läkande sår eller sår, eller benrefrakturer inom 3 månader efter fraktur
25. Har en historia av arteriell tromboembolism inom 12 månader efter start av studieläkemedlet
26. Har otillräckligt kontrollerad hypertoni (definieras som systoliskt blodtryck högre än 150 mm Hg eller diastoliskt blodtryck större än 95 mm Hg). Användning av blodtryckssänkande läkemedel för att kontrollera blodtrycket är tillåtet. Omprovning är tillåten.
27. Har en historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati inom 6 månader före planerad start av studieläkemedlet
28. har haft kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 12 månader efter planerad start av studieläkemedlet, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, grad 2 eller högre perifer kärlsjukdom, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, kongestiv hjärtsvikt eller arytmier som inte kontrolleras av poliklinisk medicinering, perkutan transluminal koronar angioplastik/stent
29. Har en känd historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före planerad start av studieläkemedlet
30. Känt reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS)
31. Svårt att svälja, malabsorption, aktiv partiell eller fullständig tarmobstruktion eller andra kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tillstånd som kan hämma compliance och/eller absorption av capecitabin
32. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade vacciner är tillåten.