健康なボランティアの創傷治癒

背景と理論的根拠 皮膚は、外部環境と内部環境の間の損傷や病原体からのバリアとして機能する保護において重要な役割を果たしています。 傷は、皮膚とその下にある軟部組織の機能と正常な構造を破壊することにより、その保護的役割を損なう. 損傷への反応として、欠陥を迅速に修復するために創傷治癒が起こります。 このプロセスには、ケラチノサイト、線維芽細胞、内皮細胞、マクロファージ、血小板などの活性化が含まれ、止血、炎症、遊走と細胞増殖、成熟とリモデリングなどの複数の段階で構成されています。 創傷治癒過程の簡略図を図 2 に示します。さまざまな細胞型、細胞外マトリックス、および多くの反応性分子が広く関与しているため、創傷治癒の各段階で組織内に特徴的な変化が生じます。 このプロセスのいずれかの部分が欠乏すると、創傷治癒の遅延、異常な瘢痕形成、または慢性創傷につながる可能性があります。

健康なボランティアの創傷治癒を研究するために、皮膚パンチ生検によるチャレンジモデルが以前に文献に記載されています。 ただし、生検の高度な分析が省略されたため、このモデルの特徴付けは包括的に実行されませんでした。 さらに、以前の研究で行われた分析では、特徴付けの時点が不十分であるか、複数の創傷治癒モダリティの同時評価が不十分であるため、創傷治癒プロセスが部分的にしか説明されていませんでした。 さらに、サーモグラフィ、3D 写真、マルチスペクトル イメージングなどの新しい非侵襲的イメージング手法により、創傷形態のより包括的なプロファイリングが可能になります。

この研究の全体的な目的は、創傷治癒を調査し、創傷閉鎖を監視するために、一時的および局所的に皮膚外傷を誘発する標準化されたモデルを開発することです。 この臨床モデルは、初期の医薬品開発プログラムにおける薬物プロファイリングだけでなく、薬理学の証明および概念の証明研究としての将来のアプリケーションを可能にします。 より具体的には、試験の目的は、健康なボランティアの皮膚パンチ生検後の一連の皮膚科学的評価を使用して、さまざまな段階の過程で明確に定義された皮膚外傷と自然な創傷治癒プロセスの誘導を調査し、特徴付けることです。 さらに、安全性と忍容性が評価されます。

皮膚パンチ生検後の創傷治癒効果の特徴付けとモニタリングは、生物物理学的、生化学的、画像化、臨床パラメーター、および被験者が報告した結果によって行われます。

目的 主な目的

• 標準化された、誘発された皮膚外傷後の創傷治癒を特徴付け、監視すること
• 生検による皮膚外傷の安全性と忍容性を評価する 設計 これは、観察的、単一施設、単一群の研究です。 治療 生検部位は、非粘着性ガーゼ ドレッシングによる二次治癒の意図によって治療され、その後 48 時間後に治療は行われません。

治験薬 該当せず 比較薬 本試験では比較薬を使用しない。 研究期間 研究の合計期間は約 14 週間になります。スクリーニングに 4 週間、観察に 10 週間です。 被験者はCHDRを14回訪問します。

対象・団体 健常者18名の参加を予定しています。 この研究では、無作為化された繰り返しの生検収集時間を持つ1つのコホートが必要になります。 0日目に各志願者から、約3～5cmの間隔をあけて、腰部の3つの皮膚パンチ生検(3mm)を採取する。 すべての生検病変は、ガーゼドレッシング（Jelonet®、パラフィンガーゼ+テガダーム®）で48時間治療され、その後ガーゼが取り除かれます。 今後、生検病変は未治療のままになります。 0 日目に採取した 1 つの生検サンプルは、組織学、免疫組織化学、および RNA シーケンス (RNA-seq) またはリアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (qRT-PCR) 評価に関する繰り返しサンプルのベースライン測定として機能します。

0日目と同じ場所の生検を繰り返し、7、14、または21日目（生検病変および無作為化された日）、および28、42、または56日目（生検病変および無作為化された日）にすべての被験者が採取されます。 観察生検 (無作為化された生検病変) は、一次生検として機能し、すべての測定について追跡されます。 繰り返されるすべての生検病変は、48時間ガーゼドレッシング（Jelonet®、パラフィンガーゼ+テガダーム®）で治療され、その後ガーゼが取り除かれ、観察が開始されます。

コホート: 1 観察期間 (2 日目 - 70 日目): 0 日目に採取した 3 つの生検

• 7日目、14日目、または21日目に採取された1回の生検（無作為化）
• 28日目、42日目、または56日目に採取された1回の生検（無作為化）
• 再切除なしの観察のための1つの標的（一次）生検 被験者数：18

包含基準

適格な被験者は、スクリーニング時に以下の選択基準をすべて満たす必要があります。

1. 18歳から30歳までの健康な被験者。 健康状態は、詳細な病歴、バイタルサインを含む完全な身体検査、血液学、化学、およびウイルス学の採血、尿検査、尿中薬物およびコチニン検査の後に、臨床的に重要な活動性または制御されていない慢性疾患の証拠がないことによって検証されます。そしてアルコール呼気検査。 不確実または疑わしい結果の場合、適格性を確認するため、または健康な被験者にとって臨床的に無関係であると判断するために、無作為化の前にスクリーニング中に実施される検査を繰り返すことができます。
2. ボディマス指数 (BMI) が 18 ～ 30 kg/m2 である
3. フィッツパトリック スキンタイプ I-II (白人タイプ)。
4. 生検を実施するのに適した腰部 (過度の発毛や局所的な皮膚障害がないこと)
5. -書面によるインフォームドコンセントを喜んで提供し、研究プロトコルを順守する意思と能力がある。

除外基準

適格な被験者は、スクリーニング時に次の除外基準を満たさない必要があります。

1. 病的瘢痕形成歴（ケロイド、肥厚性瘢痕）
2. 変更されていない皮膚の生検収集を妨げる腰部の身体改造のあらゆる形態（例： タトゥー、ピアス、インプラント)
3. 自己免疫疾患、HIV、移植患者など、免疫系障害に関連するあらゆる疾患。
4. -グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、および登録前30日以内の化学療法薬を含む免疫抑制薬または免疫調節薬の必要性または研究の過程で使用する予定。
5. -病理学的に現在および/または再発している、臨床的に重要な関連する皮膚状態。
6. -研究開始から30日以内の局所薬（処方箋または店頭（OTC））の使用。 ローカル治療エリア。
7. 妊娠中、妊娠検査薬陽性、妊娠を希望している、または授乳中。
8. 現在の喫煙者および/または他のニコチン含有製品 (パッチなど) の常用者。
9. 週平均14単位以上のアルコール摂取
10. -登録後3週間以内の日光浴、過度の太陽への露出、または日焼けブースによる日焼け、または研究の過程でそうする予定
11. -スクリーニング前の3か月以内の治験薬またはデバイス研究への参加、または年に4回以上。
12. -スクリーニング前の3か月以内に500 mLを超える血液の損失または寄付。
13. 研究者の意見では、被験者の安全性またはコンプライアンスを潜在的に損なう、または被験者の臨床試験の成功を妨げる可能性のある（医学的）状態。

併用薬 処方薬またはOTC薬（マルチビタミンを除く）は、研究開始前の21日以内、または5半減期未満（いずれか長い方）、および研究期間中は許可されません。 例外は、局所痛の場合のパラセタモール (最大 4 g/日) です。 鎮痛剤の使用は、治験責任医師が個別に決定します。 その他の例外は、根拠が議論され、明確に文書化されている場合にのみ行われます。

エンドポイント

• 生検バイオマーカー:

  • ヘマトキシリンおよびエオシン (HE) 染色による組織学
  • 創傷治癒関連のバイオマーカーを用いた免疫組織化学（例： CD31、コラーゲン I、コラーゲン III、aSMA、フィブロネクチン)
  • 創傷治癒関連バイオマーカーの RNA-seq または qRT-PCR (例: VEGFα、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、PDGF、CTGF、TNF、IL-1B、IL-4、GM-CSF、IL-6、IL-10、MMP1、MMP3、OSM、LOX)
• 創傷治癒関連バイオマーカーの局所皮膚バイオマーカー (例: 経皮分析パッチ（TAP）によるVEGF-A、TNFα、IL-8、TLSP、MMP-3、IL-4）
• 臨床画像 (例: 2D および 3D 写真、サーモグラフィー、レーザー スペックル コントラスト イメージング (LSCI)、経皮水分蒸散量 (TEWL)、測色)
• 臨床評価（紅斑グレーディングスケール、赤黄黒（RYB）創傷評価スケール、患者および観察者瘢痕評価スケール（POSAS））
• 皮膚マイクロバイオーム (健康および生検病変) 忍容性/安全性エンドポイント
• 有害事象（AE）
• 局所耐性（紅斑グレーディングスケール、RYB創傷評価スケール、POSAS、NRS掻痒および疼痛） 上記の薬力学的および安全性の測定はすべて、訪問および評価スケジュールに従って研究中に複数回行われます。

サンプル サイズの正当化 18 人の健康なボランティアの合計コホート サイズを調査します。 主な目的は創傷治癒モデルを調査および監視することであるため、これは正当化されます。 研究の探索的性質を考慮して、正式な検出力の計算は実行されませんでした。

統計的方法 薬力学および安全対策について、データのリストと平均値が提示されます。

研究の探索的性質を考慮して、薬力学的エンドポイントは主に記述統計を使用して分析されます。 すべての薬力学的エンドポイントは、時間ごとに要約され（平均値、中央値、最小値、および最大値の平均値と標準偏差）、標準偏差をエラーバーとして、時間の経過に伴う平均値としてもグラフで表示されます。 名目上の結果、対数変換された結果、およびベースライン結果からの変化の両方が、すべてのデータ要約で利用されます。 すべてのカテゴリーの薬力学的エンドポイントは、頻度によって要約されます。