Haavojen paraneminen terveillä vapaaehtoisilla

Tausta ja perusteet Iholla on ratkaiseva rooli suojassa, kun se toimii esteenä vaurioita ja taudinaiheuttajia vastaan ​​ulkoisen ja sisäisen ympäristön välillä. Haavat heikentävät sen suojaavaa roolia häiritsemällä ihon ja alla olevan pehmytkudoksen toimintaa ja normaalia rakennetta. Reaktiona vammaan haava paranee vian nopean palauttamiseksi. Tämä prosessi sisältää muun muassa keratinosyyttien, fibroblastien, endoteelisolujen, makrofagien ja verihiutaleiden aktivoinnin, ja se koostuu useista vaiheista, mukaan lukien hemostaasi, tulehdus, migraatio ja solujen lisääntyminen sekä kypsyminen ja uudelleenmuotoilu. Yksinkertaistettu kaavio haavan paranemisen etenemisestä on kuvattu kuvassa 2. Eri solutyyppien, solunulkoisen matriisin ja monien reaktiivisten molekyylien laajan osallistumisen ansiosta jokainen haavan paranemisen vaihe tuottaa tyypillisiä muutoksia kudoksessa. Prosessin minkä tahansa osan puute voi johtaa haavan paranemisen viivästymiseen, epänormaaliin arven muodostumiseen tai kroonisiin haavoihin.

Terveiden vapaaehtoisten haavojen paranemisen tutkimiseksi kirjallisuudessa on kuvattu aiemmin ihonlävistysbiopsiaa sisältävä haastemalli. Tämän mallin karakterisointia ei kuitenkaan suoritettu kattavasti, koska biopsioiden pitkälle kehitetty analyysi jätettiin pois. Lisäksi aikaisemmissa tutkimuksissa tehdyt analyysit kuvasivat vain osittain haavan paranemisprosesseja joko riittämättömien aikapisteiden vuoksi karakterisointiin tai harvoin samanaikaisilla arvioinneilla useista haavan paranemismenetelmistä. Lisäksi uudet ei-invasiiviset kuvantamismenetelmät, kuten termografia, 3D-valokuvaus, monispektrikuvaus, mahdollistavat kattavamman haavan morfologian profiloinnin.

Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on kehittää standardoitu malli, jolla voidaan väliaikaisesti ja paikallisesti aiheuttaa ihotraumaa haavan paranemisen tutkimiseksi ja haavan sulkeutumisen seuraamiseksi. Tämä kliininen malli mahdollistaa käytön jatkossa farmakologian todisteena ja konseptin todisteena sekä lääkeprofilointina varhaisissa lääkekehitysohjelmissa. Tarkemmin sanottuna tutkimuksen tavoitteena on tutkia ja karakterisoida tarkasti määritellyn ihovamman ja luonnollisen haavan paranemisprosessin induktio eri vaiheiden aikana käyttämällä sarjaa dermatologisia arviointeja ihonlyöntibiopsioiden jälkeen terveillä vapaaehtoisilla. Lisäksi turvallisuus ja siedettävyys arvioidaan.

Ihobiopsioiden jälkeisten haavan paranemisvaikutusten karakterisointi ja seuranta suoritetaan biofysikaalisten, biokemiallisten, kuvantamisen, kliinisten parametrien ja koehenkilöiden raportoitujen tulosten avulla.

Tavoite(t) Ensisijainen tavoite

• Haavojen paranemisen karakterisointi ja seuranta standardoidun, aiheutetun ihovamman jälkeen Toissijaiset tavoitteet
• Biopsian aiheuttaman ihovaurion turvallisuuden ja siedettävyyden arvioiminen Suunnittelu Tämä on havainnollinen, yhden keskuksen, yhden käden tutkimus. Hoidot Biopsiakohteet käsitellään toissijaisesti parantavalla tarkoituksella tarttumattomalla sideharsosidoksella, minkä jälkeen hoitoa ei tehdä 48 tunnin kuluttua.

Tutkimuslääke Ei sovellettavissa Vertailulääke Tässä tutkimuksessa ei käytetä vertailulääkettä. Tutkimusjaksot Tutkimuksen kokonaiskesto on noin 14 viikkoa: 4 viikkoa seulontaa ja 10 viikkoa tarkkailua. Koehenkilöt vierailevat CHDR:ssä 14 kertaa.

Koehenkilöt / ryhmät Yhteensä 18 tervettä vapaaehtoista on tarkoitus ottaa mukaan. Tutkimukseen kuuluu 1 kohortti, jossa on satunnaistettu toistuva biopsian keruuaika. Jokaiselta vapaaehtoiselta otetaan kolme ihonlyöntibiopsiaa (3 mm) alaselästä päivänä 0 noin 3-5 cm:n etäisyydellä. Kaikki biopsiavauriot käsitellään sideharsosidoksella (Jelonet®, parafiiniharso + Tegaderm®) 48 tunnin ajan, minkä jälkeen sideharso poistetaan. Tämän jälkeen biopsiavauriot jäävät hoitamatta. Yksi biopsianäyte, joka on otettu päivänä 0, toimii perusmittauksena toistetuille näytteille koskien histologian, immunohistokemian ja RNA-sekvensoinnin (RNA-seq) tai reaaliaikaisen käänteisen transkription polymeraasiketjureaktion (qRT-PCR) arvioita.

Toistetut biopsiat samasta paikasta kuin päivänä 0 otetaan 7., 14. tai 21. päivänä (biopsiavaurio ja satunnaistettu päivä) ja 28., 42. tai 56. päivänä (biopsiavaurio ja satunnaistettu päivä) kaikille koehenkilöille. Havaintobiopsia (satunnaistettu biopsiavaurio) toimii ensisijaisena biopsiana ja sitä seurataan kaikissa mittauksissa. Kaikkia toistuvia biopsiavaurioita käsitellään myös sideharsosidoksella (Jelonet®, parafiiniharso + Tegaderm®) 48 tunnin ajan, minkä jälkeen sideharso poistetaan ja tarkkailu alkaa.

Kohortti: 1 Tarkkailujakso (päivä 2 - päivä 70): 3 biopsiaa otettu päivänä 0

• 1 toistuva biopsia päivänä 7, 14 tai 21 (satunnaistettu)
• 1 toistettu biopsia päivänä 28, 42 tai 56 (satunnaistettu)
• 1 kohdebiopsia (ensisijainen) havainnointia varten ilman uudelleenleikkausta Tutkittavien lukumäärä: 18

Sisällyttämiskriteerit

Tukikelpoisten koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat valintakriteerit seulonnassa:

1. Terveet koehenkilöt, 18-30-vuotiaat (mukaan lukien). Terveydentila varmistetaan kliinisesti merkittävän aktiivisen tai hallitsemattoman kroonisen sairauden näyttöjen puuttuessa yksityiskohtaisen sairaushistorian, täydellisen fyysisen tutkimuksen, mukaan lukien elintoimintojen, verinäytteiden ottamisen hematologiasta, kemiasta ja virologiasta, virtsaanalyysin, virtsan lääke- ja kotiniinitestien jälkeen, ja alkoholin hengitystestit. Jos tulokset ovat epävarmoja tai kyseenalaisia, seulonnan aikana tehdyt testit voidaan toistaa ennen satunnaistamista kelpoisuuden varmistamiseksi tai ne voidaan katsoa kliinisesti merkityksettömiksi terveille koehenkilöille.
2. Painoindeksi (BMI) on 18-30 kg/m2, mukaan lukien
3. Fitzpatrick Ihotyyppi I-II (kaukasialainen tyyppi).
4. Soveltuva alaselän biopsioiden tekemiseen (ei liiallista karvankasvua, ei paikallista ihohäiriötä)
5. Halukas antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa.

Poissulkemiskriteerit

Tukikelpoiset koehenkilöt eivät saa täyttää mitään seuraavista poissulkemiskriteereistä seulonnassa:

1. Patologisen arven muodostumisen historia (keloidi, hypertrofiset arvet)
2. Mikä tahansa alaselän kehon muutos, joka estää muuttumattoman ihon biopsian keräämisen (esim. tatuoinnit, lävistykset, implantit)
3. Kaikki immuunijärjestelmän heikkenemiseen liittyvät sairaudet, mukaan lukien autoimmuunisairaudet, HIV ja elinsiirtopotilaat.
4. Immunosuppressiivisten tai immunomoduloivien lääkkeiden, mukaan lukien glukokortikoidit, steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja kemoterapeuttiset lääkkeet, vaatimus 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai aiotaan käyttää tutkimuksen aikana.
5. Onko sinulla jokin nykyinen ja/tai toistuva patologisesti kliinisesti merkittävä ihosairaus.
6. Paikallisten lääkkeiden käyttö (resepti tai käsikauppa (OTC)) 30 päivän sisällä tutkimuksen alkamisesta. paikallinen hoitoalue.
7. Raskaana, positiivinen raskaustesti, suunnittelet raskautta tai imetät.
8. Nykyinen tupakoitsija ja/tai muiden nikotiinia sisältävien tuotteiden (esim. laastarien) säännöllinen käyttäjä.
9. Keskimääräinen alkoholinkulutus yli 14 yksikköä viikossa
10. Rusketus auringonotosta, liiallisesta auringonpaisteesta tai solariumista 3 viikon sisällä ilmoittautumisesta tai aiot tehdä niin tutkimuksen aikana
11. Osallistuminen lääke- tai laitetutkimukseen 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai yli 4 kertaa vuodessa.
12. Yli 500 ml:n veren menetys tai luovutus kolmen kuukauden aikana ennen seulontaa.
13. Mikä tahansa (lääketieteellinen) tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan mahdollisesti vaarantaisi tutkittavan turvallisuuden tai hoitomyöntyvyyden tai voi estää tutkittavien suorittamasta kliinisen tutkimuksen onnistuneesti.

Samanaikaiset lääkkeet Mitään reseptilääkkeitä tai itsehoitolääkkeitä (pois lukien monivitamiinit) ei sallita 21 päivää ennen tutkimuksen alkua tai alle 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi) ja tutkimuksen aikana. Poikkeuksena parasetamoli (enintään 4 g/vrk) paikallisen kivun yhteydessä. Kipulääkityksen käytöstä päättää tutkija yksilöllisesti. Muita poikkeuksia tehdään vain, jos perustelut on keskusteltu ja dokumentoitu selkeästi.

Päätepisteet

• Biopsian biomarkkerit:

  • Histologia hematoksyliini- ja eosiinivärjäyksellä (HE).
  • Immunohistokemia haavan paranemiseen liittyvillä biomarkkereilla (esim. CD31, kollageeni I, kollageeni III, aSMA, fibronektiini)
  • RNA-seq tai qRT-PCR haavan paranemiseen liittyville biomarkkereille (esim. VEGFα, TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3, PDGF, CTGF, TNF, IL-1B, IL-4, GM-CSF, IL-6, IL-10, MMP1, MMP3, OSM, LOX)
• Paikalliset ihon biomarkkerit haavan paranemiseen liittyville biomarkkereille (esim. VEGF-A, TNFα, IL-8, TLSP, MMP-3, IL-4) transdermaalisella analyysilaastarilla (TAP)
• Kliininen kuvantaminen (esim. 2D- ja 3D-valokuvaus, termografia, laserpilkkukontrastikuvaus (LSCI), transepidermaalinen vesihäviö (TEWL), kolorimetria
• Kliininen arviointi (eryteeman arviointiasteikko, punainen-keltainen-musta (RYB) haavan arviointiasteikko, potilaan ja tarkkailijan arpien arviointiasteikko (POSAS))
• Ihon mikrobiomi (terveet ja biopsiavauriot) Siedettävyys/turvallisuuspäätepisteet
• Haitalliset tapahtumat (AE)
• Paikallinen sietokyky (eryteeman arviointiasteikko, RYB-haavan arviointiasteikko, POSAS, NRS-kutina ja kipu) Kaikki yllä mainitut farmakodynaamiset ja turvallisuusmittaukset suoritetaan useita kertoja tutkimuksen aikana Käynti- ja arviointiaikataulun mukaisesti.

Näytteen koko Perustelu Tutkitaan 18 terveen vapaaehtoisen kohorttikoko. Tämä on perusteltua, koska ensisijaisena tavoitteena on tutkia ja seurata haavan paranemismallia. Mitään muodollista teholaskentaa ei suoritettu tutkimuksen tutkivan luonteen vuoksi.

Tilastollinen metodologia Tietoluettelot ja keskiarvot esitetään farmakodynamiikasta ja turvallisuustoimenpiteistä.

Tutkimuksen luonteen vuoksi farmakodynaamiset päätepisteet analysoidaan ensisijaisesti kuvailevien tilastojen avulla. Kaikki farmakodynaamiset päätepisteet kootaan yhteen (keskiarvon keskiarvo ja keskihajonta, mediaani, minimi- ja maksimiarvo) ajan mukaan, ja ne esitetään myös graafisesti ajan keskiarvoina, keskihajonnan ollessa virhepalkkeja. Sekä nimellistuloksia että log-muunnettuja tuloksia ja muutosta lähtötilanteen tuloksista käytetään kaikissa datayhteenvedoissa. Kaikki kategoriset farmakodynaamiset päätepisteet esitetään yhteenvetotiheydellä.