Wundheilung bei gesunden Freiwilligen

Hintergrund und Begründung Die Haut spielt eine entscheidende Rolle beim Schutz, da sie als Barriere gegen Schäden und Krankheitserreger zwischen der äußeren und der inneren Umgebung fungiert. Wunden beeinträchtigen ihre Schutzfunktion, indem sie die Funktion und die normale Struktur der Haut und des darunter liegenden Weichgewebes stören. Als Reaktion auf eine Verletzung erfolgt eine Wundheilung, um den Defekt schnell wiederherzustellen. Dieser Prozess umfasst unter anderem die Aktivierung von Keratinozyten, Fibroblasten, Endothelzellen, Makrophagen und Blutplättchen und besteht aus mehreren Phasen, einschließlich Hämostase, Entzündung, Migration und Zellproliferation sowie Reifung und Remodellierung. Ein vereinfachtes Schema des Ablaufs der Wundheilung ist in Abbildung 2 dargestellt. Aufgrund der breiten Beteiligung verschiedener Zelltypen, der extrazellulären Matrix und vieler reaktiver Moleküle erzeugt jede Phase der Wundheilung charakteristische Veränderungen im Gewebe. Ein Mangel in irgendeinem Teil des Prozesses kann zu verzögerter Wundheilung, abnormaler Narbenbildung oder chronischen Wunden führen.

Um die Wundheilung bei gesunden Freiwilligen zu untersuchen, wurde in der Literatur bereits ein Provokationsmodell mit Hautstanzbiopsien beschrieben. Die Charakterisierung dieses Modells wurde jedoch nicht umfassend durchgeführt, da auf eine erweiterte Analyse von Biopsien verzichtet wurde. Darüber hinaus haben Analysen, die in früheren Studien durchgeführt wurden, Wundheilungsprozesse nur teilweise beschrieben, entweder durch unzureichende Zeitpunkte für die Charakterisierung oder durch knappe gleichzeitige Bewertungen mehrerer Wundheilungsmodalitäten. Darüber hinaus ermöglichen neuartige nicht-invasive Bildgebungsmethoden wie Thermografie, 3D-Fotografie und multispektrale Bildgebung eine umfassendere Profilierung der Wundmorphologie.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Entwicklung eines standardisierten Modells zur temporären und lokalen Induzierung eines Hauttraumas zur Untersuchung der Wundheilung und Überwachung des Wundverschlusses. Dieses klinische Modell wird die zukünftige Anwendung als Proof-of-Pharmakologie- und Proof-of-Concept-Studien sowie die Erstellung von Arzneimittelprofilen in frühen Arzneimittelentwicklungsprogrammen ermöglichen. Genauer gesagt besteht das Ziel der Studie darin, die Induktion eines klar definierten Hauttraumas und natürlichen Wundheilungsprozesses im Laufe der verschiedenen Phasen unter Verwendung einer Reihe dermatologischer Bewertungen nach Hautstanzbiopsien bei gesunden Freiwilligen zu untersuchen und zu charakterisieren. Außerdem werden Sicherheit und Verträglichkeit bewertet.

Die Charakterisierung und Überwachung der Wundheilungseffekte nach Hautstanzbiopsien wird anhand von biophysikalischen, biochemischen, bildgebenden, klinischen Parametern und von den Patienten berichteten Ergebnissen durchgeführt.

Ziel(e) Hauptziel

• Charakterisierung und Überwachung der Wundheilung nach einem standardisierten, induzierten Hauttrauma. Sekundäre Ziele
• Zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von biopsieinduzierten Hautverletzungen Design Dies ist eine Beobachtungsstudie mit einem Zentrum und einem Arm. Behandlungen Biopsiestellen werden in sekundärer Heilungsabsicht mit einem nicht klebenden Mullverband behandelt, gefolgt von keiner Behandlung nach 48 Stunden.

Prüfpräparat Nicht zutreffend Vergleichspräparat In dieser Studie wird kein Vergleichspräparat verwendet. Studiendauer Die Gesamtdauer der Studie beträgt ungefähr 14 Wochen: 4 Wochen für das Screening und 10 Wochen für die Beobachtung. Die Probanden besuchen das CHDR 14 Mal.

Probanden/Gruppen Es ist geplant, insgesamt 18 gesunde Probanden einzuschreiben. Die Studie umfasst 1 Kohorte mit einer randomisierten wiederholten Biopsieentnahmezeit. Drei Hautstanzbiopsien (3 mm) des unteren Rückens werden von jedem Freiwilligen am Tag 0 mit einem Abstand von etwa 3-5 cm dazwischen entnommen. Alle Biopsieläsionen werden 48 Stunden lang mit einem Mullverband (Jelonet®, Paraffingaze + Tegaderm®) behandelt, wonach die Gaze entfernt wird. Danach bleiben die Biopsieläsionen unbehandelt. Eine am Tag 0 entnommene Biopsieprobe dient als Basismessung für die wiederholten Proben in Bezug auf Histologie, Immunhistochemie und RNA-Sequenzierung (RNA-seq) oder Echtzeit-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) Bewertungen.

Wiederholte Biopsien derselben Stelle wie am Tag 0 werden an Tag 7, 14 oder 21 (Biopsieläsion und Tag randomisiert) und Tag 28, 42 oder 56 (Biopsieläsion und Tag randomisiert) für alle Probanden entnommen. Die Beobachtungsbiopsie (randomisierte Biopsieläsion) dient als primäre Biopsie und wird für alle Messungen verfolgt. Alle wiederholten Biopsieläsionen werden außerdem 48 Stunden lang mit einem Mullverband (Jelonet®, Paraffingaze + Tegaderm®) behandelt, wonach die Gaze entfernt und die Beobachtung beginnt.

Kohorte: 1 Beobachtungszeitraum (Tag 2 - Tag 70): 3 Biopsien am Tag 0 entnommen

• 1 wiederholte Biopsie an Tag 7, 14 oder 21 (randomisiert)
• 1 wiederholte Biopsie an Tag 28, 42 oder 56 (randomisiert)
• 1 Zielbiopsie (primär) zur Beobachtung ohne erneute Exzision Anzahl der Probanden: 18

Einschlusskriterien

Geeignete Probanden müssen beim Screening alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Gesunde Probanden im Alter von 18 bis 30 Jahren (einschließlich). Der Gesundheitszustand wird durch das Fehlen von Hinweisen auf eine klinisch signifikante aktive oder unkontrollierte chronische Krankheit nach einer detaillierten Anamnese, einer vollständigen körperlichen Untersuchung einschließlich Vitalfunktionen, Blutentnahmen für Hämatologie, Chemie und Virologie, Urinanalyse, Urin-Drogen- und Cotinintests überprüft, und Alkohol-Atemtest. Im Falle unsicherer oder fragwürdiger Ergebnisse können Tests, die während des Screenings durchgeführt wurden, vor der Randomisierung wiederholt werden, um die Eignung zu bestätigen, oder für gesunde Probanden als klinisch irrelevant beurteilt werden.
2. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2, einschließlich
3. Fitzpatrick Hauttyp I-II (kaukasischer Typ).
4. Geeigneter unterer Rücken zur Durchführung von Biopsien (kein übermäßiger Haarwuchs, keine lokale Hauterkrankung)
5. Bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und bereit und in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien

Geeignete Probanden dürfen beim Screening keines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

1. Geschichte der pathologischen Narbenbildung (Keloid, hypertrophe Narben)
2. Jede Form von Körpermodifikation des unteren Rückens, die die Biopsieentnahme unveränderter Haut behindert (z. Tattoos, Piercings, Implantate)
3. Jede Krankheit, die mit einer Beeinträchtigung des Immunsystems einhergeht, einschließlich Autoimmunerkrankungen, HIV- und Transplantationspatienten.
4. Bedarf an immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Medikamenten, einschließlich Glukokortikoiden, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) und Chemotherapeutika innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder geplante Anwendung während des Studienverlaufs.
5. Haben Sie einen aktuellen und / oder wiederkehrenden pathologisch, klinisch signifikanten relevanten Hautzustand.
6. Verwendung topischer Medikamente (verschreibungspflichtig oder rezeptfrei (OTC)) innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Studie.in lokales Behandlungsgebiet.
7. Schwanger, ein positiver Schwangerschaftstest, beabsichtigt schwanger zu werden oder stillt.
8. Derzeitiger Raucher und/oder regelmäßiger Benutzer anderer nikotinhaltiger Produkte (z. B. Pflaster).
9. Durchschnittlicher Konsum von mehr als 14 Einheiten Alkohol pro Woche
10. Bräunung durch Sonnenbaden, übermäßige Sonneneinstrahlung oder ein Solarium innerhalb von 3 Wochen nach der Einschreibung oder geplant während des Studiums
11. Teilnahme an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder mehr als 4 Mal pro Jahr.
12. Verlust oder Spende von Blut über 500 ml innerhalb von drei Monaten vor dem Screening.
13. Jeder (medizinische) Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Sicherheit oder Compliance des Probanden potenziell beeinträchtigen oder den erfolgreichen Abschluss der klinischen Studie durch den Probanden ausschließen könnte.

Begleitmedikation Innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studie oder weniger als 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) und während des Studienverlaufs sind keine verschreibungspflichtigen Medikamente oder OTC-Medikamente (außer Multivitamine) erlaubt. Ausnahmen sind Paracetamol (bis 4 g/Tag) bei lokalen Schmerzen. Die Verwendung von Schmerzmitteln wird vom Prüfarzt individuell festgelegt. Andere Ausnahmen werden nur gemacht, wenn die Begründung diskutiert und eindeutig dokumentiert wird.

Endpunkte

• Biopsie-Biomarker:

  • Histologie mit Hämatoxylin- und Eosin (HE)-Färbung
  • Immunhistochemie mit wundheilungsbezogenen Biomarkern (z. CD31, Kollagen I, Kollagen III, aSMA, Fibronektin)
  • RNA-seq oder qRT-PCR für wundheilungsrelevante Biomarker (z. B. VEGFα, TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3, PDGF, CTGF, TNF, IL-1B, IL-4, GM-CSF, IL-6, IL-10, MMP1, MMP3, OSM, LOX)
• Lokale Biomarker der Haut für wundheilungsrelevante Biomarker (z. VEGF-A, TNFα, IL-8, TLSP, MMP-3, IL-4) durch transdermales Analysepflaster (TAP)
• Klinische Bildgebung (z. 2D- und 3D-Fotografie, Thermografie, Laser-Speckle-Kontrast-Bildgebung (LSCI), transepidermaler Wasserverlust (TEWL), Kolorimetrie)
• Klinische Bewertung (Erythem-Einstufungsskala, Wundbeurteilungsskala Rot-Gelb-Schwarz (RYB), Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS))
• Hautmikrobiom (gesunde und Biopsieläsionen) Verträglichkeits-/Sicherheitsendpunkte
• Unerwünschte Ereignisse (UEs)
• Lokale Verträglichkeit (Erythem-Einstufungsskala, RYB-Wundbewertungsskala, POSAS, NRS, Juckreiz und Schmerz) Alle oben genannten pharmakodynamischen und Sicherheitsmessungen werden während der Studie mehrmals gemäß dem Besuchs- und Bewertungsplan durchgeführt.

Begründung der Stichprobengröße Eine Gesamtkohortengröße von 18 gesunden Freiwilligen wird untersucht. Dies ist gerechtfertigt, da das primäre Ziel darin besteht, das Wundheilungsmodell zu erforschen und zu überwachen. Aufgrund des explorativen Charakters der Studie wurde keine formale Powerberechnung durchgeführt.

Statistische Methodik Datenauflistungen und Durchschnittswerte werden für Pharmakodynamik und Sicherheitsmaßnahmen präsentiert.

Aufgrund des explorativen Charakters der Studie werden pharmakodynamische Endpunkte primär anhand deskriptiver Statistiken analysiert. Alle pharmakodynamischen Endpunkte werden nach Zeit zusammengefasst (Mittelwert und Standardabweichung der Mittel-, Median-, Minimal- und Maximalwerte) und auch grafisch als Mittelwert über die Zeit dargestellt, mit Standardabweichung als Fehlerbalken. Sowohl nominale Ergebnisse als auch logarithmisch transformierte Ergebnisse und Änderungen gegenüber den Basislinienergebnissen werden in allen Datenzusammenfassungen verwendet. Alle kategorialen pharmakodynamischen Endpunkte werden nach Häufigkeit zusammengefasst.