Sårheling hos friske frivillige

Bakgrunn og begrunnelse Huden spiller en kritisk rolle i beskyttelsen der den fungerer som en barriere mot skader og patogener mellom ytre og indre miljøer. Sår kompromitterer dens beskyttende rolle ved å forstyrre funksjonen og den normale strukturen til huden og det underliggende bløtvevet. Som en respons på skade oppstår sårheling for raskt å gjenopprette defekten. Denne prosessen involverer aktivering av blant annet keratinocytter, fibroblaster, endotelceller, makrofager og blodplater og består av flere faser inkludert hemostase, inflammasjon, migrasjon og cellulær proliferasjon, og modning og remodellering. Et forenklet skjema over forløpet av sårheling er avbildet i figur 2. På grunn av den brede involveringen av ulike celletyper, produserer ekstracellulær matrise og mange reaktive molekyler hver fase i sårheling karakteristiske endringer i vevet. En mangel i noen del av prosessen kan føre til forsinket sårheling, unormal arrdannelse eller kroniske sår.

For å studere sårheling hos friske frivillige er en utfordringsmodell med hudpunch-biopsier blitt beskrevet i litteraturen tidligere. Karakteriseringen av denne modellen ble imidlertid ikke utført fullstendig siden avansert analyse av biopsier ble utelatt. Videre beskrev analyser utført i tidligere studier bare delvis sårhelingsprosesser enten ved utilstrekkelige tidspunkter for karakterisering eller knappe samtidige evalueringer av flere sårhelingsmodaliteter. I tillegg muliggjør nye ikke-invasive avbildningsmetoder, inkludert termografi, 3D-fotografering, multispektral avbildning, mer omfattende profilering av sårmorfologien.

Det overordnede målet med denne studien er å utvikle en standardisert modell for midlertidig og lokalt å indusere et hudtrauma for å undersøke sårtilheling og overvåke sårlukking. Denne kliniske modellen vil muliggjøre fremtidig bruk som bevis-av-farmakologi og proof-of-konseptstudier samt legemiddelprofilering i tidlige legemiddelutviklingsprogrammer. Mer spesifikt er målet med forsøket å utforske og karakterisere induksjonen av veldefinerte hudtraumer og naturlig sårhelingsprosess i løpet av de forskjellige fasene ved å bruke et batteri av dermatologiske vurderinger etter hudpunch-biopsier hos friske frivillige. Videre vil sikkerhet og tolerabilitet bli vurdert.

Karakterisering og overvåking av sårhelingseffekter etter hudpunch-biopsier vil bli utført ved hjelp av biofysiske, biokjemiske, bildediagnostikk, kliniske parametere og forsøksrapporterte resultater.

Målsetning(er) Primærmål

• Å karakterisere og overvåke sårheling etter et standardisert, indusert hudtraume Sekundære mål
• For å evaluere sikkerhet og tolerabilitet av biopsi-indusert hudtraume Design Dette er en observasjonsstudie med ett senter med en arm. Behandlinger Biopsisteder vil bli behandlet med sekundær helbredende intensjon med en non-stick gasbind, etterfulgt av ingen behandling etter 48 timer.

Undersøkende legemiddel Ikke aktuelt Sammenlignende legemiddel Ingen sammenlignende legemiddel vil bli brukt i denne studien. Studieperioder Den totale varigheten av studien vil være ca. 14 uker: 4 uker for screening og 10 uker med observasjon. Emner vil besøke CHDR 14 ganger.

Emner / grupper Totalt 18 friske frivillige er planlagt påmeldt. Studien vil omfatte 1 kohort med en randomisert gjentatt biopsiinnsamlingstid. Tre hudpunchbiopsier (3 mm) av korsryggen vil bli tatt fra hver frivillig på dag 0, med en avstand på ca. 3-5 cm mellom. Alle biopsilesjoner vil bli behandlet med en gasbindbandasje (Jelonet®, parafingasbind + Tegaderm®) i 48 timer, hvoretter gasbindet fjernes. Deretter vil biopsilesjonene forbli ubehandlet. Én biopsiprøve tatt på dag 0 vil tjene som en baseline-måling for de gjentatte prøvene angående histologi, immunhistokjemi og RNA-sekvensering (RNA-seq) eller sanntids revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (qRT-PCR) vurderinger.

Gjentatte biopsier på samme sted som på dag 0 vil bli tatt på dag 7, 14 eller 21 (biopsilesjon og dag randomisert), og dag 28, 42 eller 56 (biopsilesjon og dag randomisert) for alle forsøkspersoner. Observasjonsbiopsien (biopsilesjon randomisert) vil fungere som primærbiopsi og følges for alle målinger. Alle gjentatte biopsilesjoner vil også bli behandlet med en gasbindbandasje (Jelonet®, parafingasbind + Tegaderm®) i 48 timer, hvoretter gasbindet fjernes og observasjon starter.

Kohort: 1 Observasjonsperiode (dag 2 - dag 70): 3 biopsier tatt på dag 0

• 1 gjentatt biopsi tatt på dag 7, 14 eller 21 (randomisert)
• 1 gjentatt biopsi tatt på dag 28, 42 eller 56 (randomisert)
• 1 mål (primær) biopsi for observasjon uten re-eksisjon Antall forsøkspersoner: 18

Inklusjonskriterier

Kvalifiserte emner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier ved screening:

1. Friske personer, 18 til 30 år (inklusive). Helsestatusen bekreftes ved fravær av bevis for noen klinisk signifikant aktiv eller ukontrollert kronisk sykdom etter en detaljert sykehistorie, en fullstendig fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn, blodprøvetaking av hematologi, kjemi og virologi, urinanalyse, urinmedisin og kotinintesting, og alkoholpustetesting. I tilfelle av usikre eller tvilsomme resultater, kan tester utført under screening gjentas før randomisering for å bekrefte kvalifisering eller vurderes å være klinisk irrelevant for friske forsøkspersoner.
2. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 30 kg/m2, inklusive
3. Fitzpatrick Hudtype I-II (kaukasisk type).
4. Kvalifisert korsrygg for å utføre biopsier (ingen overdreven hårvekst, ingen lokal hudlidelse)
5. Villig til å gi skriftlig informert samtykke og villig og i stand til å overholde studieprotokollen.

Eksklusjonskriterier

Kvalifiserte emner må ikke oppfylle noen av følgende eksklusjonskriterier ved screening:

1. Historie med patologisk arrdannelse (keloid, hypertrofiske arr)
2. Enhver form for kroppsmodifisering av korsryggen som hindrer biopsisamling av uendret hud (f. tatoveringer, piercinger, implantater)
3. Enhver sykdom forbundet med nedsatt immunsystem, inkludert autoimmune sykdommer, HIV og transplantasjonspasienter.
4. Krav til immundempende eller immunmodulerende medisiner, inkludert glukokortikoider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og kjemoterapeutiske legemidler innen 30 dager før påmelding eller planlagt brukt i løpet av studien.
5. Har en aktuell og/eller tilbakevendende patologisk, klinisk signifikant relevant hudtilstand.
6. Bruk av aktuelle medisiner (reseptbelagte eller reseptfrie (OTC)) innen 30 dager etter starten av studien.in lokalt behandlingsområde.
7. Gravid, en positiv graviditetstest, har tenkt å bli gravid eller ammer.
8. Nåværende røyker og/eller vanlig bruker av andre nikotinholdige produkter (f.eks. plaster).
9. Gjennomsnittlig forbruk på mer enn 14 enheter alkohol per uke
10. Soling på grunn av soling, overdreven soleksponering eller et solarium innen 3 uker etter påmelding eller planlagt å gjøre det i løpet av studiet
11. Deltakelse i en legemiddel- eller enhetsstudie innen 3 måneder før screening eller mer enn 4 ganger i året.
12. Tap eller donasjon av blod over 500 ml innen tre måneder før screening.
13. Enhver (medisinsk) tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, potensielt ville kompromittere sikkerheten eller samsvaret til forsøkspersonen eller som kan forhindre forsøkspersonenes vellykket gjennomføring av den kliniske utprøvingen.

Samtidig medisinering Ingen reseptbelagte medisiner eller OTC-medisiner (unntatt multivitaminer) vil være tillatt innen 21 dager før studiestart, eller mindre enn 5 halveringstider (den som er lengst), og i løpet av studien. Unntak er paracetamol (inntil 4 g/dag) ved lokale smerter. Bruk av smertestillende medisiner vil bli bestemt av utrederen individuelt. Andre unntak vil kun gjøres dersom begrunnelsen er drøftet og tydelig dokumentert.

Endepunkter

• Biopsi-biomarkører:

  • Histologi med hematoxylin og eosin (HE) farging
  • Immunhistokjemi med sårhelingsrelaterte biomarkører (f.eks. CD31, kollagen I, kollagen III, aSMA, fibronektin)
  • RNA-seq eller qRT-PCR for sårhelingsrelaterte biomarkører (f.eks. VEGFα, TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3, PDGF, CTGF, TNF, IL-1B, IL-4, GM-CSF, IL-6, IL-10, MMP1, MMP3, OSM, LOX)
• Lokale hudbiomarkører for sårhelingsrelaterte biomarkører (f.eks. VEGF-A, TNFα, IL-8, TLSP, MMP-3, IL-4) ved transdermal analyseplaster (TAP)
• Klinisk bildediagnostikk (f.eks. 2D- og 3D-fotografering, termografi, laserflekkkontrastavbildning (LSCI), transepidermalt vanntap (TEWL), kolorimetri)
• Klinisk evaluering (erythema graderingsskala, rød-gul-svart (RYB) sårvurderingsskala, pasient- og observatørarrvurderingsskalaen (POSAS))
• Hudmikrobiom (friske lesjoner og biopsilesjoner) Tolerabilitet / sikkerhetsendepunkter
• Uønskede hendelser (AE)
• Lokal toleranse (erytemgraderingsskala, RYB sårvurderingsskala, POSAS, NRS pruritus og smerte) Alle ovennevnte farmakodynamiske og sikkerhetsmålinger vil bli utført flere ganger i løpet av studien i henhold til besøks- og vurderingsplanen.

Prøvestørrelse Begrunnelse En total kohortstørrelse på 18 friske frivillige vil bli undersøkt. Dette er berettiget siden hovedmålet er å utforske og overvåke sårhelingsmodellen. Det ble ikke utført noen formell effektberegning gitt studiens utforskende karakter.

Statistisk metodikk Datalister og gjennomsnitt vil bli presentert for farmakodynamikk og sikkerhetstiltak.

Gitt den utforskende karakteren til studien, vil farmakodynamiske endepunkter primært analyseres ved hjelp av beskrivende statistikk. Alle farmakodynamiske endepunkter vil bli oppsummert (gjennomsnitt og standardavvik av gjennomsnitt, median, minimum og maksimum verdier) etter tid, og vil også presenteres grafisk som gjennomsnitt over tid, med standardavvik som feilstolper. Både nominelle resultater, og logg-transformerte resultater og endringer fra baseline-resultater vil bli brukt i alle datasammendrag. Alle kategoriske farmakodynamiske endepunkter vil bli oppsummert etter frekvenser.