Sårheling hos raske frivillige

Baggrund og begrundelse Huden spiller en afgørende rolle i beskyttelsen, hvor den fungerer som en barriere mod skader og patogener mellem det ydre og det indre miljø. Sår kompromitterer dens beskyttende rolle ved at forstyrre funktionen og den normale struktur af huden og det underliggende bløde væv. Som en reaktion på skade sker sårheling for hurtigt at genoprette defekten. Denne proces involverer aktivering af blandt andet keratinocytter, fibroblaster, endotelceller, makrofager og blodplader og består af flere faser, herunder hæmostase, inflammation, migration og cellulær proliferation, og modning og remodellering. Et forenklet skema af forløbet af sårheling er afbildet i figur 2. På grund af den brede involvering af forskellige celletyper producerer ekstracellulær matrix og mange reaktive molekyler hver fase i sårheling karakteristiske ændringer i vævet. En mangel i enhver del af processen kan føre til forsinket sårheling, unormal ardannelse eller kroniske sår.

For at studere sårheling hos raske frivillige er en udfordringsmodel med hudpunch-biopsier tidligere blevet beskrevet i litteraturen. Karakteriseringen af ​​denne model blev dog ikke udført udtømmende, da avanceret analyse af biopsier blev udeladt. Desuden beskrev analyser udført i tidligere undersøgelser kun delvist sårhelingsprocesser enten ved utilstrækkelige tidspunkter for karakterisering eller knappe samtidige evalueringer af flere sårhelingsmodaliteter. Derudover muliggør nye ikke-invasive billeddannelsesmetoder, herunder termografi, 3D-fotografering, multispektral billeddannelse, mere omfattende profilering af sårmorfologien.

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at udvikle en standardiseret model til midlertidigt og lokalt at inducere et hudtraume for at undersøge sårheling og overvåge sårlukning. Denne kliniske model vil muliggøre fremtidig anvendelse som proof-of-pharmacology og proof-of-konceptstudier samt lægemiddelprofilering i tidlige lægemiddeludviklingsprogrammer. Mere specifikt er formålet med forsøget at udforske og karakterisere induktionen af ​​veldefinerede hudtraumer og naturlig sårhelingsproces i løbet af de forskellige faser ved hjælp af et batteri af dermatologiske vurderinger efter hudpunch-biopsier hos raske frivillige. Endvidere vil sikkerhed og tolerabilitet blive vurderet.

Karakterisering og overvågning af sårhelingseffekter efter hudpunchbiopsier vil blive udført ved hjælp af biofysiske, biokemiske, billeddiagnostiske, kliniske parametre og emnerapporterede resultater.

Mål Primært mål

• At karakterisere og overvåge sårheling efter et standardiseret, induceret hudtraume Sekundære mål
• For at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​biopsi-induceret hudtraume Design Dette er en observationel, enkelt-center, enkeltarmsundersøgelse. Behandlinger Biopsisteder vil blive behandlet med sekundær heling med en non-stick gazeforbinding efterfulgt af ingen behandling efter 48 timer.

Undersøgelseslægemiddel Ikke relevant Komparativt lægemiddel Der vil ikke blive brugt noget sammenlignende lægemiddel i denne undersøgelse. Undersøgelsesperioder Den samlede varighed af undersøgelsen vil være ca. 14 uger: 4 uger til screening og 10 ugers observation. Forsøgspersoner vil besøge CHDR 14 gange.

Emner / grupper I alt 18 raske frivillige er planlagt til at blive tilmeldt. Studiet vil omfatte 1 kohorte med en randomiseret gentagen biopsiopsamlingstid. Tre hudpunch-biopsier (3 mm) af lænden vil blive taget fra hver frivillig på dag 0, med en afstand på ca. 3-5 cm imellem. Alle biopsilæsioner vil blive behandlet med en gazeforbinding (Jelonet®, paraffingaze + Tegaderm®) i 48 timer, hvorefter gazen fjernes. Herefter vil biopsilæsionerne forblive ubehandlede. En biopsiprøve taget på dag 0 vil tjene som en basislinjemåling for de gentagne prøver vedrørende histologi, immunhistokemi og RNA-sekventering (RNA-seq) eller real-time revers transkription polymerase kædereaktion (qRT-PCR) vurderinger.

Gentagne biopsier på samme sted som på dag 0 vil blive taget på dag 7, 14 eller 21 (biopsilæsion og dag randomiseret) og dag 28, 42 eller 56 (biopsilæsion og dag randomiseret) for alle forsøgspersoner. Observationsbiopsien (biopsilæsion randomiseret) vil fungere som primær biopsi og følges ved alle målinger. Alle gentagne biopsilæsioner vil også blive behandlet med en gazeforbinding (Jelonet®, paraffingaze + Tegaderm®) i 48 timer, hvorefter gazen fjernes og observation påbegyndes.

Kohorte: 1 Observationsperiode (dag 2 - dag 70): 3 biopsier taget på dag 0

• 1 gentagen biopsi taget på dag 7, 14 eller 21 (randomiseret)
• 1 gentagen biopsi taget på dag 28, 42 eller 56 (randomiseret)
• 1 mål (primær) biopsi til observation uden re-excision Antal forsøgspersoner: 18

Inklusionskriterier

Kvalificerede forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier ved screening:

1. Raske forsøgspersoner, 18 til 30 år (inklusive). Helbredsstatus verificeres ved fravær af beviser for nogen klinisk signifikant aktiv eller ukontrolleret kronisk sygdom efter en detaljeret sygehistorie, en fuldstændig fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn, blodprøvetagning af hæmatologi, kemi og virologi, urinanalyse, urinmedicin og cotinintest, og alkoholudåndingstest. I tilfælde af usikre eller tvivlsomme resultater kan test udført under screening gentages før randomisering for at bekræfte egnethed eller vurderes at være klinisk irrelevant for raske forsøgspersoner.
2. Body mass index (BMI) mellem 18 og 30 kg/m2, inklusive
3. Fitzpatrick Hudtype I-II (kaukasisk type).
4. Kvalificeret lænd til at udføre biopsier (ingen overdreven hårvækst, ingen lokal hudlidelse)
5. Villig til at give skriftligt informeret samtykke og villig og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen.

Eksklusionskriterier

Kvalificerede forsøgspersoner skal ikke opfylde nogen af ​​følgende eksklusionskriterier ved screening:

1. Anamnese med patologisk ardannelse (keloid, hypertrofiske ar)
2. Enhver form for kropsændring af lænden, der hindrer biopsiopsamling af uændret hud (f.eks. tatoveringer, piercinger, implantater)
3. Enhver sygdom forbundet med svækkelse af immunsystemet, herunder autoimmune sygdomme, HIV og transplantationspatienter.
4. Krav om immunsuppressiv eller immunmodulerende medicin, herunder glukokortikoider, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og kemoterapeutiske lægemidler inden for 30 dage før tilmelding eller planlagt til brug i løbet af undersøgelsen.
5. Har en aktuel og/eller tilbagevendende patologisk, klinisk signifikant relevant hudtilstand.
6. Brug af lokal medicin (receptpligtig eller håndkøbsmedicin (OTC)) inden for 30 dage efter starten af ​​undersøgelsen.in lokalt behandlingsområde.
7. Gravid, en positiv graviditetstest, har til hensigt at blive gravid eller ammer.
8. Nuværende ryger og/eller regelmæssig bruger af andre nikotinholdige produkter (f.eks. plastre).
9. Gennemsnitligt forbrug på mere end 14 enheder alkohol om ugen
10. Solbadning på grund af solbadning, overdreven soleksponering eller en solariekabine inden for 3 uger efter tilmelding eller planlagt at gøre det i løbet af studiet
11. Deltagelse i et lægemiddel- eller udstyrsstudie inden for 3 måneder før screening eller mere end 4 gange om året.
12. Tab eller donation af blod over 500 ml inden for tre måneder før screening.
13. Enhver (medicinsk) tilstand, der efter investigatorens mening potentielt ville kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller compliance eller kan forhindre forsøgspersonernes succesfulde gennemførelse af det kliniske forsøg.

Samtidig medicin Ingen receptpligtig medicin eller håndkøbsmedicin (undtagen multivitaminer) vil være tilladt inden for 21 dage før studiets start, eller mindre end 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), og i løbet af undersøgelsen. Undtagelser er paracetamol (op til 4 g/dag) ved lokale smerter. Brug af smertestillende medicin vil blive bestemt af investigator individuelt. Andre undtagelser vil kun blive gjort, hvis begrundelsen er drøftet og klart dokumenteret.

Slutpunkter

• Biopsi biomarkører:

  • Histologi med hæmatoxylin og eosin (HE) farvning
  • Immunhistokemi med sårhelingsrelaterede biomarkører (f.eks. CD31, kollagen I, kollagen III, aSMA, fibronectin)
  • RNA-seq eller qRT-PCR til sårhelingsrelaterede biomarkører (f.eks. VEGFα, TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3, PDGF, CTGF, TNF, IL-1B, IL-4, GM-CSF, IL-6, IL-10, MMP1, MMP3, OSM, LOX)
• Lokale hudbiomarkører til sårhelingsrelaterede biomarkører (f.eks. VEGF-A, TNFα, IL-8, TLSP, MMP-3, IL-4) ved transdermal analyseplaster (TAP)
• Klinisk billeddannelse (f.eks. 2D- og 3D-fotografering, termografi, laserspektrekontrastbilleddannelse (LSCI), transepidermalt vandtab (TEWL), kolorimetri)
• Klinisk evaluering (erythema grading scale, Red-Yellow-Black (RYB) sårvurderingsskala, Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS))
• Hudmikrobiom (sunde og biopsilæsioner) Tolerabilitet / sikkerhedsendepunkter
• Uønskede hændelser (AE'er)
• Lokal tolerance (erytemgraderingsskala, RYB sårvurderingsskala, POSAS, NRS pruritus og smerte) Alle ovennævnte farmakodynamiske og sikkerhedsmæssige målinger vil blive udført flere gange i løbet af undersøgelsen i henhold til besøgs- og vurderingsplanen.

Prøvestørrelse Begrundelse En samlet kohortestørrelse på 18 raske frivillige vil blive undersøgt. Dette er berettiget, da det primære formål er at udforske og overvåge sårhelingsmodellen. Der blev ikke udført nogen formel effektberegning i betragtning af undersøgelsens eksplorative karakter.

Statistisk metodologi Datalister og gennemsnit vil blive præsenteret for farmakodynamik og sikkerhedsforanstaltninger.

I betragtning af undersøgelsens eksplorative karakter vil farmakodynamiske endepunkter primært blive analyseret ved hjælp af beskrivende statistik. Alle farmakodynamiske endepunkter vil blive opsummeret (middelværdi og standardafvigelse af middel-, median-, minimums- og maksimumværdier) efter tid og vil også blive præsenteret grafisk som middelværdi over tid, med standardafvigelse som fejlbjælker. Både nominelle resultater og log-transformerede resultater og ændringer fra baseline-resultater vil blive brugt i alle dataoversigter. Alle kategoriske farmakodynamiske endepunkter vil blive opsummeret efter frekvenser.