局所進行直腸癌に対する短期放射線療法（5×6Gy/7Gy/8Gy）とその後のネオアジュバント化学療法

直腸がんは西側諸国で最も一般的な悪性腫瘍の 1 つであり、その発生率と死亡率はわが国で数十年にわたって上昇しています。 外科的切除は、切除可能な腫瘍の主要な治療法です。 術後の化学放射線療法は、局所制御を改善することができますが、耐性率を低下させ、術後合併症の発生率を増加させる可能性もあります。 手術後の再発の危険因子が高い患者を除いて、通常の治療法としては推奨されません。 術前放射線療法とその後の全直腸直腸切除術（TME）は、術後放射線療法と比較して局所制御においてより効果的であるため、局所進行直腸癌の好ましい治療レジメンとして推奨されています。 従来の長期放射線治療（LCRT）は45～50.4 同時化学療法と遅延手術（化学放射線療法の4〜8週間後）を併用して、1日25〜28回の分割でGyを投与します。 また、代替治療オプションとして、1 日 5 回に分けて 25 Gy の術前短期放射線療法 (SCRT) とその後の即時手術 (SCRT の 1 週間後) が考えられます。 これら 2 つのレジメンで、同様の局所制御率、生存率、および毒性が観察されました。 SCRT は治療間隔を短縮し、コストを削減できますが、病理学的完全奏効 (pCR) 率は比較的低いです。 ブジコ等。 LCRT と SCRT の pCR 率はそれぞれ 16% と 0.7% であると報告しています。 この違いは、術前の放射線療法と手術の間の間隔に部分的に関連している可能性があります。 pCR率は、間隔が長い患者ほど高くなります。 最新の多施設無作為化非盲検第 III 相非劣性試験（ストックホルム III）では、参加者は 5×5 Gy の放射線量と 1 週間以内の即時手術（SCRT）または 4～8 週間後のいずれかにランダムに割り当てられました。週間（遅れて SCRT）または 25×2 Gy の放射線量に続いて 4 ～ 8 週間後に手術（遅れて LCRT）。 これらのレジメンはすべて、同様の腫瘍学的結果を示しています。 ただし、遅延を伴う LCRT は治療間隔を大幅に延長します。 放射線誘発毒性は SCRT 後に遅れて観察されたが、術後合併症は、SCRT に続いて直ちに手術を行った場合と比較して有意に減少した。 したがって、手術を遅らせたSCRTは、即時手術を伴う従来のSCRTに代わる有用な方法です。

術前放射線療法の線量分割の最適なパターンは、まだ調査する価値があります。 J ウィダーら。は、切除可能な直腸癌に対して 2.5 Gy を 1 日 2 回、1 週間以内に 25 Gy の SCRT を施行することで、忍容性が高く簡単な方法で局所制御を高めることができると報告した。 直腸癌に対する SCRT のプロスペクティブ第 II 相研究でも、1 日 2 回 2.9 Gy から 29 Gy の総線量までの部分照射が行われ、許容できる毒性と良好な局所制御が得られました。 SCRT の両方の変更は許容できる毒性と十分な局所制御を備えていますが、全生存期間の改善はまだ限られています。 研究者らは、SCRT の単回放射線量 (6Gy、7Gy、8Gy...) を増やすことで局所制御と全生存率がさらに向上し、許容できる毒性があるかどうかを推測しています。 実現可能性と完全な病理学的反応の割合を調査するために、5 回の分割で合計 30 Gy まで総腫瘍体積 (GTV) を増加させた SCRT の前向き第 II 相研究。 結果は、許容できる毒性とより良い pCR 率を達成できることを示しました。 研究では、高い pCR 率が生存に有益であることが確認されています。 したがって、研究者は、直腸癌の治療において SCRT の 1 回の放射線量を増やすことは可能であると考えています。 SCRTの単回放射線量の増加の理論的根拠は、生存転帰を改善する可能性があります:

1. 腫瘍の生物学的等価線量 (BED) を改善するために、生物学的等価線量 (BED) を放射線療法のさまざまな分割の比較に使用し、後期正常組織毒性 BED (Gy) = nd[1 + (d / α/β)] n: 分割数 d: 1 回の分割線量 (Gy) α/β: 正常組織に 3 Gy かかる 式によれば、BED は n、d、および α/β によって決定されます。 これは、分割線量の増加が腫瘍の BED を大幅に増加させる可能性があることを示唆しており、したがって、腫瘍細胞をより多く殺す可能性があります。
2. 腫瘍の免疫応答を誘導する いくつかの研究では、放射線療法が免疫応答を誘導または調節できることが報告されており、これにより腫瘍の増殖が抑制され、炎症反応が引き起こされる可能性があります。 フィールド放射線療法は、身体の局所領域および遠隔領域の放射線効果を動機付けることができます。

直腸癌の治療におけるもう 1 つの批判は、全生存期間の改善を妨げる遠隔転移です。 術前化学療法は、潜在的な微小転移を制御する上で役割を果たすことができます。 以前の研究では、SCRT に続く mFOLFOX6 化学療法が pCR 率を改善できることが確認されています。 したがって、この第I相試験では、安全性と有効性は、局所進行直腸癌を治療する際に、SCRT（5×6Gy/7Gy/8Gy）の用量漸増モードとそれに続く4サイクルのmFOLFOX6化学療法を使用してテストされます。

第I相がん臨床試験における用量漸増法：

3 人の患者は、コホートで最低レベルの放射線量を受け、線量限定毒性 (DLT) が観察されます。 どの患者も DLT を示さない場合、3 人の患者からなる別のコホートが次に高いレベルの用量を受ける。 そうでない場合、1 人以上の患者が DLT を示す場合、さらに 3 人の患者のコホートに同じ用量を投与します。 この用量レベルで治療された6人の患者のうち、6人の患者のうち1人だけがDLTを示した場合、試験は次の用量レベルで続行され、少なくとも2人の患者がDLTを示した場合、その用量レベルで停止します. エスカレーションが停止すると、この用量レベルでさらに 3 人の患者が必要になります。 最大サンプル サイズは、進行中の用量レベルによって異なります。