Radioterapia di breve durata (5×6Gy/7Gy/8Gy) seguita da chemioterapia neo-adiuvante per carcinoma del retto localmente avanzato

Il cancro del retto è uno dei tumori maligni più comuni nei paesi occidentali e la sua incidenza e mortalità sono in aumento da diversi decenni nel nostro paese. La resezione chirurgica è il metodo di trattamento principale per il tumore resecabile. La chemio-radioterapia postoperatoria può migliorare il controllo locale ma può anche abbassare il tasso di tolleranza e aumentare l'incidenza delle complicanze postoperatorie. Generalmente non è raccomandato come metodo di trattamento regolare, ad eccezione dei pazienti che presentano fattori di rischio elevato di recidiva dopo l'intervento chirurgico. La radioterapia preoperatoria seguita dall'escissione totale del mesoretto (TME) è stata raccomandata come regime di trattamento preferito per il carcinoma del retto localmente avanzato poiché è più efficace nel controllo locale rispetto a quello della radioterapia postoperatoria. La radioterapia tradizionale a lungo corso (LCRT) è 45-50,4 Gy in 25-28 frazioni giornaliere somministrate con chemioterapia concomitante e intervento chirurgico ritardato (4-8 settimane dopo chemio-radioterapia). Anche considerata un'opzione terapeutica alternativa è la radioterapia preoperatoria di breve durata (SCRT) di 25 Gy in cinque frazioni giornaliere e seguita da un intervento chirurgico immediato (1 settimana dopo SCRT). Tassi simili di controllo locale, sopravvivenza e tossicità sono stati osservati in questi due regimi. Sebbene la SCRT possa ridurre l'intervallo di trattamento e abbattere i costi, i suoi tassi di risposta patologica completa (pCR) sono relativamente bassi. Bujko et al. hanno riferito che il tasso di pCR per LCRT e SCRT è rispettivamente del 16% e dello 0,7%. Questa differenza può essere parzialmente correlata all'intervallo tra la radioterapia preoperatoria e l'intervento chirurgico. I tassi di pCR sono più alti nei pazienti che hanno l'intervallo più lungo. Nell'ultimo studio multicentrico, randomizzato, non in cieco, di fase III, di non inferiorità (Stoccolma III), i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una dose di radiazioni di 5 × 5 Gy con intervento chirurgico immediato entro 1 settimana (SCRT) o dopo 4-8 settimane (SCRT con ritardo) o dose di radiazioni 25 × 2 Gy seguita da intervento chirurgico dopo 4-8 settimane (LCRT con ritardo). Tutti questi regimi mostrano risultati oncologici simili. Tuttavia, la LCRT con ritardo prolunga sostanzialmente l'intervallo di trattamento. Sebbene la tossicità indotta da radiazioni sia stata osservata dopo SCRT con ritardo, le complicanze postoperatorie sono state significativamente ridotte rispetto a quelle della SCRT seguita da intervento chirurgico immediato. Pertanto, la SCRT con intervento chirurgico ritardato è un'utile alternativa alla SCRT convenzionale con intervento chirurgico immediato.

Il modello ottimale di frazionamento della dose della radioterapia preoperatoria merita ancora di essere esplorato. JWidder et al. riferito che SCRT di 25 Gy somministrato entro 1 settimana di 2,5 Gy due volte al giorno per il cancro del retto resecabile genera un modo semplice e ben tollerato per aumentare il controllo locale. Uno studio prospettico di fase II sulla SCRT per il cancro del retto con frazioni due volte al giorno di 2,9 Gy per una dose totale di 29 Gy risulta anche in una tossicità tollerabile e in un controllo locale favorevole. Sebbene entrambe le modifiche di SCRT abbiano una tossicità accettabile e un buon controllo locale, il miglioramento della sopravvivenza globale è ancora limitato. Gli investigatori suppongono che se l'aumento della singola dose di radiazioni di SCRT (6Gy, 7Gy, 8Gy...) possa migliorare ulteriormente il controllo locale e la sopravvivenza globale con tossicità tollerabile. Uno studio prospettico di fase II della SCRT che ha incrementato il volume lordo del tumore (GTV) fino a un totale di 30 Gy in cinque frazioni per studiare la fattibilità e il tasso di risposta patologica completa. I risultati hanno dimostrato che è possibile ottenere una tossicità accettabile e un tasso migliore di pCR. Gli studi hanno confermato che alti tassi di pCR erano benefici per la sopravvivenza. Pertanto, i ricercatori ritengono che sia possibile aumentare la singola dose di radiazioni di SCRT nel trattamento del cancro del retto. Le basi teoriche dell'escalation della singola dose di radiazioni di SCRT possono migliorare l'esito di sopravvivenza sono le seguenti:

1. Per migliorare le dosi biologiche equivalenti (BED) del tumore Le dosi biologiche equivalenti (BED) sono state utilizzate per il confronto di vari frazionamenti di radioterapia e sono state calcolate con la formula per la tossicità tissutale normale tardiva BED (Gy) =nd[1 +(d / α / β)] n: numero di frazioni d: singola frazione di dose (Gy) α/β: assumere 3 Gy per i tessuti normali Secondo la formula, il BED è determinato da n, d e α/β. Ciò suggerisce che l'escalation della dose frazionaria può aumentare significativamente il BED del tumore, quindi può equivalere a una maggiore uccisione delle cellule tumorali.
2. Per indurre la risposta immunitaria del tumore Diversi studi hanno riportato che la radioterapia può indurre o regolare la risposta immunitaria, che può sopprimere la crescita del tumore e generare una risposta infiammatoria. La radioterapia da campo può motivare gli effetti delle radiazioni su aree del corpo locali-regionali e distanti.

L'altra critica nel trattamento del cancro del retto sono le metastasi a distanza che ostacolano il miglioramento della sopravvivenza globale. La chemioterapia preoperatoria può svolgere un ruolo nel controllo delle potenziali micrometastasi. Precedenti studi hanno confermato che la SCRT seguita dalla chemioterapia mFOLFOX6 può migliorare i tassi di pCR. Pertanto, in questo studio di fase I, la sicurezza e l'efficacia saranno testate utilizzando una modalità di aumento della dose di SCRT (5×6Gy/7Gy/8Gy) seguita da quattro cicli di chemioterapia mFOLFOX6 nel trattamento del carcinoma del retto localmente avanzato.

Metodi di aumento della dose negli studi clinici sul cancro di fase I:

Tre pazienti ricevono il livello più basso di dose di radiazioni in una coorte e si osserva tossicità a dose limitata (DLT). Se nessuno dei pazienti mostra DLT, un'altra coorte di tre pazienti riceve il successivo livello più alto di dose. In caso contrario, un'ulteriore coorte di tre pazienti riceverà la stessa dose quando uno o più pazienti presentano DLT. Dei sei pazienti trattati a questo livello di dose, lo studio continua al livello di dose successivo se solo uno su sei pazienti presenta DLT e si interrompe a quel livello di dose se almeno due pazienti presentano DLT. Quando l'escalation si interromperà, saranno necessari altri tre pazienti a questo livello di dose. La dimensione massima del campione dipenderà dal livello di dose in corso.