Krátkodobá radioterapie (5×6Gy/7Gy/8Gy) s následnou neoadjuvantní chemoterapií u lokálně pokročilého karcinomu rekta

Karcinom rekta je jedním z nejčastějších zhoubných nádorů v západních zemích a jeho incidence a mortalita u nás již několik desetiletí stoupá. Chirurgická resekce je primární léčebnou metodou pro resekabilní nádor. Pooperační chemo-radioterapie může zlepšit lokální kontrolu, ale také snížit míru tolerance a zvýšit výskyt pooperačních komplikací. Obecně se nedoporučuje jako běžná léčebná metoda s výjimkou pacientů, kteří mají vysoké rizikové faktory recidivy po operaci. Předoperační radioterapie následovaná totální mezorektální excizí (TME) byla doporučena jako preferovaný léčebný režim pro lokálně pokročilý karcinom rekta, protože je účinnější v lokální kontrole ve srovnání s pooperační radioterapií. Tradiční dlouhodobá radioterapie (LCRT) je 45-50,4 Gy ve 25-28 denních frakcích podávaných se současnou chemoterapií a odloženou operací (4-8 týdnů po chemo-radioterapii). Za alternativní možnost léčby se také považuje předoperační krátkodobá radioterapie (SCRT) 25 Gy v pěti denních frakcích a následná okamžitá operace (1 týden po SCRT). V těchto dvou režimech byly pozorovány podobné míry lokální kontroly, přežití a toxicity. Ačkoli SCRT může zkrátit léčebný interval a snížit náklady, míra patologické kompletní odpovědi (pCR) je relativně nízká. Bujko a spol. uvedli, že míra pCR pro LCRT a SCRT je 16 %, respektive 0,7 %. Tento rozdíl může částečně souviset s intervalem mezi předoperační radioterapií a operací. Míra pCR je vyšší u pacientů, kteří mají delší interval. V nejnovější multicentrické, randomizované, nezaslepené studii fáze III, non-inferiority (Stockholm III), byli účastníci náhodně rozděleni tak, aby dostali buď radiační dávku 5×5 Gy s okamžitou operací do 1 týdne (SCRT) nebo po 4-8 týdnu (SCRT se zpožděním) nebo dávka záření 25×2 Gy s následnou operací po 4-8 týdnech (LCRT se zpožděním). Všechny tyto režimy vykazují podobné onkologické výsledky. LCRT se zpožděním však podstatně prodlužuje léčebný interval. Přestože radiační toxicita byla pozorována po SCRT se zpožděním, pooperační komplikace byly významně sníženy ve srovnání s pooperačními komplikacemi SCRT s následným okamžitým chirurgickým zákrokem. SCRT s odkladem do operace je tedy užitečnou alternativou ke konvenčnímu SCRT s okamžitou operací.

Optimální vzorec dávkové frakcionace předoperační radioterapie si stále zaslouží prozkoumat. J Widder a kol. uvedli, že SCRT 25 Gy podávaných během 1 týdne po 2,5 Gy dvakrát denně pro resekabilní karcinom rekta vytváří dobře tolerovaný a jednoduchý způsob, jak zvýšit lokální kontrolu. Prospektivní studie fáze II SCRT pro karcinom rekta s frakcemi 2,9 Gy dvakrát denně do celkové dávky 29 Gy také vede k tolerovatelné toxicitě a příznivé lokální kontrole. Ačkoli obě modifikace SCRT mají přijatelnou toxicitu a dobrou lokální kontrolu, zlepšení celkového přežití je stále omezené. Vyšetřovatelé předpokládají, že eskalující jednotlivá radiační dávka SCRT (6Gy,7Gy,8Gy...) může dále zlepšit lokální kontrolu a celkové přežití s ​​tolerovatelnou toxicitou. Prospektivní studie fáze II SCRT, která zvýšila celkový objem nádoru (GTV) až na celkem 30 Gy v pěti frakcích, aby se prozkoumala proveditelnost a míra kompletní patologické odpovědi. Výsledky ukázaly, že lze dosáhnout přijatelné toxicity a lepší rychlosti pCR. Studie potvrdily, že vysoká míra pCR byla prospěšná pro přežití. Vyšetřovatelé se proto domnívají, že je možné eskalovat jednu dávku záření SCRT při léčbě rakoviny konečníku. Teoretické základy eskalace jedné radiační dávky SCRT mohou zlepšit výsledek přežití jsou následující:

1. Ke zlepšení biologických ekvivalentních dávek (BED) nádoru byly použity biologické ekvivalentní dávky (BED) pro srovnání různých frakcionací radioterapie a byly vypočteny podle vzorce pro pozdní normální tkáňovou toxicitu BED (Gy) =nd[1 +(d / α / β)] n: počet frakcí d: dávka jednotlivé frakce (Gy) α/β: odběr 3 Gy pro normální tkáně Podle vzorce je BED určena n, da α/β. To naznačuje, že eskalace frakční dávky může významně zvýšit BED nádoru, takže může vést k většímu zabíjení nádorových buněk.
2. Vyvolání imunitní odpovědi nádoru Několik studií uvádí, že radioterapie může vyvolat nebo regulovat imunitní odpověď, která může potlačit růst nádoru a vyvolat zánětlivou odpověď. Terénní radioterapie může motivovat radiační účinky lokálně-regionální i vzdálené oblasti těla.

Další kritikou při léčbě karcinomu rekta jsou vzdálené metastázy, které brání zlepšení celkového přežití. Předoperační chemoterapie může hrát roli při kontrole potenciálních mikrometastáz. Předchozí studie potvrdily, že SCRT následovaná chemoterapií mFOLFOX6 může zlepšit míru pCR. Proto v této studii fáze I bude bezpečnost a účinnost testována za použití režimu eskalace dávky SCRT (5×6Gy/7Gy/8Gy) následovaného čtyřmi cykly chemoterapie mFOLFOX6 při léčbě lokálně pokročilého karcinomu rekta.

Metody eskalace dávky ve fázi I klinických studií rakoviny:

Tři pacienti dostávají nejnižší úroveň radiační dávky v kohortě a je pozorována toxicita omezená dávkou (DLT). Pokud žádný z pacientů nevykazuje DLT, další skupina tří pacientů dostane další vyšší úroveň dávky. Pokud ne, další kohorta tří pacientů dostane stejnou dávku, když jeden nebo více pacientů vykazuje DLT. Ze šesti pacientů léčených touto hladinou dávky pokračuje studie s další hladinou dávky, pokud se pouze u jednoho ze šesti pacientů objeví DLT, a zastaví se na této hladině dávky, pokud se DLT objeví alespoň u dvou pacientů. Když se eskalace zastaví, budou na této úrovni dávky zapotřebí další tři pacienti. Maximální velikost vzorku bude záviset na úrovni dávky, která probíhá.