Краткосрочный курс лучевой терапии (5×6 Гр/7 Гр/8 Гр) с последующей неоадъювантной химиотерапией при местнораспространенном раке прямой кишки

Рак прямой кишки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей в западных странах, и его заболеваемость и смертность в нашей стране возрастают в течение нескольких десятилетий. Хирургическая резекция является основным методом лечения операбельной опухоли. Послеоперационная химиолучевая терапия может улучшить местный контроль, но также может снизить уровень толерантности и увеличить частоту послеоперационных осложнений. Как правило, не рекомендуется в качестве регулярного метода лечения, за исключением пациентов с высоким риском рецидива после операции. Предоперационная лучевая терапия с последующей тотальной мезоректальной эксцизией (ТМЭ) была рекомендована в качестве предпочтительного режима лечения местнораспространенного рака прямой кишки, поскольку она более эффективна в местном контроле по сравнению с послеоперационной лучевой терапией. Традиционная длительная лучевая терапия (LCRT) составляет 45-50,4. Гр по 25-28 дневных фракций в сочетании с химиотерапией и отсроченным хирургическим вмешательством (через 4-8 недель после химиолучевой терапии). Альтернативным вариантом лечения также считается предоперационный короткий курс лучевой терапии (СКЛТ) в дозе 25 Гр пятью дневными фракциями с последующей немедленной операцией (через 1 неделю после СКЛТ). Для этих двух режимов наблюдались аналогичные показатели местного контроля, выживаемости и токсичности. Хотя SCRT может сократить интервалы лечения и сократить расходы, частота патологического полного ответа (pCR) относительно низка. Буйко и др. сообщили, что частота pCR для LCRT и SCRT составляет 16% и 0,7% соответственно. Эта разница может быть частично связана с интервалом между предоперационной лучевой терапией и операцией. Показатели pCR выше у пациентов с более длинным интервалом. В последнем многоцентровом, рандомизированном, неслепом исследовании фазы III, не меньшей эффективности (Стокгольм III) участники были рандомизированы для получения дозы облучения 5×5 Гр с немедленной операцией в течение 1 недели (SCRT) или через 4-8 недель (SCRT с задержкой) или доза облучения 25×2 Гр с последующей операцией через 4-8 недель (LCRT с задержкой). Все эти режимы показывают схожие онкологические результаты. Однако LCRT с задержкой существенно удлиняет интервал лечения. Хотя лучевая токсичность наблюдалась после СКЛТ с отсрочкой, послеоперационные осложнения были значительно меньше по сравнению с СКЛТ с последующей немедленной операцией. Таким образом, SCRT с отсрочкой до операции является полезной альтернативой традиционной SCRT с немедленной операцией.

Оптимальная схема фракционирования дозы предоперационной лучевой терапии еще нуждается в изучении. Дж. Виддер и соавт. сообщили, что SCRT в дозе 25 Гр, назначаемая в течение 1 недели по 2,5 Гр два раза в день при операбельном раке прямой кишки, обеспечивает хорошо переносимый и простой способ усиления местного контроля. Проспективное исследование фазы II SCRT при раке прямой кишки с фракциями от 2,9 Гр два раза в день до общей дозы 29 Гр также показало переносимую токсичность и благоприятный местный контроль. Хотя обе модификации SCRT имеют приемлемую токсичность и хороший местный контроль, улучшение общей выживаемости все еще ограничено. Исследователи предполагают, что увеличение разовой дозы облучения при SCRT (6 Гр, 7 Гр, 8 Гр...) может дополнительно улучшить местный контроль и общую выживаемость при переносимой токсичности. Проспективное исследование фазы II SCRT, в ходе которого общий объем опухоли (GTV) увеличился до 30 Гр в пяти фракциях для изучения возможности и скорости полного патологического ответа. Результаты показали, что могут быть достигнуты приемлемая токсичность и более высокая скорость pCR. Исследования подтвердили, что высокие показатели pCR были полезны для выживания. Таким образом, исследователи считают целесообразным увеличение однократной дозы облучения при СЛТ при лечении рака прямой кишки. Теоретическая основа эскалации однократной дозы облучения при SCRT может улучшить результаты выживания:

1. Для улучшения биологических эквивалентных доз (БЭД) опухоли Биологические эквивалентные дозы (БЭД) использовали для сравнения различных фракций лучевой терапии и рассчитывали по формуле поздней токсичности нормальных тканей БЭД (Гр) =nd[1 +(d/ α / β)] n: количество фракций d: доза разовой фракции (Гр) α/β: принимают 3 Гр для нормальных тканей Согласно формуле, BED определяется n, d и α/β. Это говорит о том, что увеличение фракционной дозы может значительно увеличить BED опухоли, что может привести к большему уничтожению опухолевых клеток.
2. Чтобы вызвать иммунный ответ опухоли В нескольких исследованиях сообщалось, что лучевая терапия может индуцировать или регулировать иммунный ответ, который может подавлять рост опухоли и вызывать воспалительную реакцию. Полевая лучевая терапия может мотивировать лучевое воздействие локально-регионарного и отдаленного участка тела.

Другой критический момент в лечении рака прямой кишки - это отдаленные метастазы, которые препятствуют улучшению общей выживаемости. Предоперационная химиотерапия может играть роль в контроле потенциальных микрометастаз. Предыдущие исследования подтвердили, что SCRT с последующей химиотерапией mFOLFOX6 может улучшить показатели pCR. Таким образом, в этом исследовании фазы I безопасность и эффективность будут проверены с использованием режима эскалации дозы SCRT (5 × 6 Гр / 7 Гр / 8 Гр) с последующими четырьмя циклами химиотерапии mFOLFOX6 при лечении местно-распространенного рака прямой кишки.

Методы повышения дозы в фазе I клинических испытаний рака:

Три пациента получают самый низкий уровень дозы облучения в когорте, и наблюдается дозозависимая токсичность (DLT). Если ни у одного из пациентов не наблюдается DLT, другая группа из трех пациентов получает следующий более высокий уровень дозы. Если нет, то еще одна группа из трех пациентов получит ту же дозу, когда у одного или нескольких пациентов будет обнаружена ДЛТ. Из шести пациентов, получавших лечение на этом уровне дозы, испытание продолжают на следующем уровне дозы, если только у одного из шести пациентов появляется ДЛТ, и прекращают на этом уровне дозы, если по крайней мере у двух пациентов появляется ДЛТ. Когда эскалация прекратится, на этом уровне дозы потребуются еще три пациента. Максимальный размер выборки будет зависеть от текущего уровня дозы.