Kurzzeit-Strahlentherapie (5 × 6 Gy/7 Gy/8 Gy), gefolgt von neo-adjuvanter Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom

Rektumkarzinom ist einer der häufigsten bösartigen Tumore in den westlichen Ländern und seine Inzidenz- und Mortalitätsraten sind in unserem Land seit mehreren Jahrzehnten steigend. Die chirurgische Resektion ist die primäre Behandlungsmethode für resezierbare Tumore. Eine postoperative Radiochemotherapie kann die lokale Kontrolle verbessern, aber auch die Toleranzrate senken und die Inzidenz postoperativer Komplikationen erhöhen. Es wird im Allgemeinen nicht als reguläre Behandlungsmethode empfohlen, mit Ausnahme von Patienten mit hohen Risikofaktoren für ein Rezidiv nach der Operation. Die präoperative Strahlentherapie gefolgt von einer totalen mesorektalen Exzision (TME) wurde als bevorzugtes Behandlungsschema für lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom empfohlen, da sie bei der lokalen Kontrolle im Vergleich zu der postoperativen Strahlentherapie wirksamer ist. Die traditionelle Langzeitstrahlentherapie (LCRT) beträgt 45-50,4 Gy in 25–28 Tagesfraktionen bei gleichzeitiger Chemotherapie und verzögerter Operation (4–8 Wochen nach Chemo-Radiotherapie). Als alternative Behandlungsoption wird auch eine präoperative Kurzzeitbestrahlung (SCRT) mit 25 Gy in fünf Tagesfraktionen und anschließender sofortiger Operation (1 Woche nach SCRT) angesehen. Bei diesen beiden Regimen wurden ähnliche Raten der lokalen Kontrolle, des Überlebens und der Toxizität beobachtet. Obwohl die SCRT das Behandlungsintervall verkürzen und die Kosten senken kann, sind die Raten des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) relativ niedrig. Bujko et al. berichteten, dass die pCR-Rate für LCRT und SCRT 16 % bzw. 0,7 % beträgt. Dieser Unterschied kann teilweise mit dem Intervall zwischen präoperativer Strahlentherapie und Operation zusammenhängen. Die pCR-Raten sind bei Patienten mit dem längeren Intervall höher. In der jüngsten multizentrischen, randomisierten, nicht verblindeten Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie (Stockholm III) erhielten die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip entweder eine Strahlendosis von 5 × 5 Gy mit sofortiger Operation innerhalb von 1 Woche (SCRT) oder nach 4-8 Wochen (SCRT mit Verzögerung) oder 25×2 Gy Strahlendosis gefolgt von einer Operation nach 4-8 Wochen (LCRT mit Verzögerung). Alle diese Therapien zeigen ähnliche onkologische Ergebnisse. Allerdings verlängert die LCRT mit Verzögerung das Behandlungsintervall erheblich. Obwohl eine strahleninduzierte Toxizität nach SCRT mit Verzögerung beobachtet wurde, waren postoperative Komplikationen im Vergleich zu SCRT mit anschließender sofortiger Operation signifikant reduziert. Somit ist die SCRT mit Verzögerung bis zur Operation eine sinnvolle Alternative zur konventionellen SCRT mit sofortiger Operation.

Das optimale Muster der Dosisfraktionierung der präoperativen Strahlentherapie muss noch erforscht werden. J Widder et al. berichteten, dass eine SCRT von 25 Gy, die innerhalb von 1 Woche von 2,5 Gy zweimal täglich bei resezierbarem Rektumkarzinom verabreicht wird, eine gut verträgliche und einfache Möglichkeit darstellt, die lokale Kontrolle zu verbessern. Eine prospektive Phase-II-Studie zur SCRT bei Rektumkarzinom mit zweimal täglichen Fraktionen von 2,9 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 29 Gy führt ebenfalls zu tolerierbarer Toxizität und günstiger lokaler Kontrolle. Obwohl beide SCRT-Modifikationen eine akzeptable Toxizität und eine gute lokale Kontrolle aufweisen, ist die Verbesserung des Gesamtüberlebens immer noch begrenzt. Die Ermittler nehmen an, dass eine eskalierende SCRT-Einzelstrahlendosis (6 Gy, 7 Gy, 8 Gy ...) die lokale Kontrolle und das Gesamtüberleben bei tolerierbarer Toxizität weiter verbessern kann. Eine prospektive Phase-II-Studie zur SCRT, bei der das Bruttotumorvolumen (GTV) in fünf Fraktionen auf insgesamt 30 Gy erhöht wurde, um die Durchführbarkeit und die Rate eines vollständigen pathologischen Ansprechens zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass eine akzeptable Toxizität und eine bessere pCR-Rate erreicht werden können. Studien haben bestätigt, dass hohe pCR-Raten für das Überleben von Vorteil sind. Daher sind die Forscher der Ansicht, dass es machbar ist, die einzelne Bestrahlungsdosis der SCRT bei der Behandlung von Rektumkrebs zu eskalieren. Die theoretische Grundlage für die Eskalation einer SCRT-Einzelstrahlendosis, die das Überlebensergebnis verbessern kann, lautet wie folgt:

1. Zur Verbesserung der biologischen Äquivalentdosen (BED) des Tumors Biologische Äquivalentdosen (BED) wurden zum Vergleich verschiedener Fraktionen der Strahlentherapie herangezogen und mit der Formel für späte Normalgewebetoxizität BED (Gy) =nd[1 +(d / α / β)] n: Anzahl der Fraktionen d: Einzelfraktionsdosis (Gy) α/β: Nehmen Sie 3 Gy für normales Gewebe. Gemäß der Formel wird BED durch n, d und α/β bestimmt. Dies deutet darauf hin, dass eine Eskalation der Teildosis die BED des Tumors signifikant erhöhen kann und somit zu einer größeren Abtötung von Tumorzellen führen kann.
2. Induzieren einer Tumorimmunantwort Mehrere Studien berichteten, dass eine Strahlentherapie eine Immunantwort induzieren oder regulieren kann, die das Tumorwachstum unterdrücken und eine Entzündungsreaktion hervorrufen kann. Die Feldstrahlentherapie kann die Strahlungswirkung von lokal-regionalen und entfernten Bereichen des Körpers motivieren.

Der andere Kritikpunkt bei der Behandlung von Rektumkrebs sind Fernmetastasen, die die Verbesserung des Gesamtüberlebens behindern. Eine präoperative Chemotherapie kann eine Rolle bei der Kontrolle der potenziellen Mikrometastasen spielen. Frühere Studien haben bestätigt, dass SCRT gefolgt von einer mFOLFOX6-Chemotherapie die pCR-Raten verbessern kann. Daher werden in dieser Phase-I-Studie die Sicherheit und Wirksamkeit unter Verwendung eines Dosiseskalationsmodus von SCRT (5 × 6 Gy/7 Gy/8 Gy), gefolgt von vier Zyklen einer mFOLFOX6-Chemotherapie, bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem Rektumkrebs getestet.

Dosiseskalationsmethoden in klinischen Phase-I-Krebsstudien:

Drei Patienten erhalten die niedrigste Strahlendosis in einer Kohorte, und es wird eine dosisbegrenzte Toxizität (DLT) beobachtet. Weist keiner der Patienten eine DLT auf, erhält eine weitere Kohorte von drei Patienten die nächst höhere Dosis. Wenn nicht, erhält eine weitere Kohorte von drei Patienten die gleiche Dosis, wenn einer oder mehrere Patienten DLT aufweisen. Von den sechs mit dieser Dosisstufe behandelten Patienten wird die Studie mit der nächsten Dosisstufe fortgesetzt, wenn nur bei einem der sechs Patienten DLT auftritt, und bei dieser Dosisstufe beendet, wenn bei mindestens zwei Patienten DLT auftritt. Wenn die Eskalation aufhört, werden weitere drei Patienten mit dieser Dosisstufe benötigt. Die maximale Probengröße hängt von der laufenden Dosisstufe ab.