Radiotherapie van korte duur (5×6Gy/7Gy/8Gy) gevolgd door neo-adjuvante chemotherapie voor lokaal gevorderde endeldarmkanker

Endeldarmkanker is een van de meest voorkomende kwaadaardige tumoren in westerse landen en de incidentie- en sterftecijfers in ons land stijgen al tientallen jaren. Chirurgische resectie is de primaire behandelingsmethode voor een resectabele tumor. Postoperatieve chemo-radiotherapie kan de lokale controle verbeteren, maar kan ook de tolerantiegraad verlagen en de incidentie van postoperatieve complicaties verhogen. Het wordt over het algemeen niet aanbevolen als reguliere behandelingsmethode, behalve voor patiënten met hoge risicofactoren voor herhaling na een operatie. Preoperatieve radiotherapie gevolgd door totale mesorectale excisie (TME) wordt aanbevolen als voorkeursbehandeling voor lokaal gevorderde endeldarmkanker, omdat het effectiever is bij lokale controle in vergelijking met postoperatieve radiotherapie. De traditionele radiotherapie met lange kuren (LCRT) is 45-50,4 Gy in 25-28 dagelijkse fracties gegeven met gelijktijdige chemotherapie en uitgestelde chirurgie (4-8 weken na chemo-radiotherapie). Ook beschouwd als een alternatieve behandelingsoptie is preoperatieve kortdurende radiotherapie (SCRT) van 25 Gy in vijf dagelijkse fracties en gevolgd door onmiddellijke chirurgie (1 week na SCRT). Vergelijkbare percentages van lokale controle, overleving en toxiciteit werden waargenomen in deze twee regimes. Hoewel SCRT het behandelingsinterval kan verkorten en de kosten kan verlagen, zijn de percentages pathologische complete respons (pCR) relatief laag. Bujko et al. rapporteerden dat het pCR-percentage voor LCRT en SCRT respectievelijk 16% en 0,7% is. Dit verschil kan gedeeltelijk verband houden met het interval tussen preoperatieve radiotherapie en chirurgie. De pCR-percentages zijn hoger bij patiënten met het langere interval. In de nieuwste multicenter, gerandomiseerde, niet-geblindeerde, fase III, non-inferioriteitsstudie (Stockholm III), werden deelnemers willekeurig toegewezen om ofwel 5 × 5 Gy stralingsdosis te ontvangen met onmiddellijke operatie binnen 1 week (SCRT) of na 4-8 weken (SCRT met vertraging) of 25×2 Gy stralingsdosis gevolgd door een operatie na 4-8 weken (LCRT met vertraging). Al deze regimes laten vergelijkbare oncologische resultaten zien. LCRT met vertraging verlengt echter het behandelinterval aanzienlijk. Hoewel stralingsgeïnduceerde toxiciteit werd waargenomen na SCRT met vertraging, waren postoperatieve complicaties significant verminderd in vergelijking met die van SCRT gevolgd door onmiddellijke chirurgie. SCRT met uitstel tot operatie is dus een nuttig alternatief voor conventionele SCRT met onmiddellijke operatie.

Het optimale patroon van dosisfractionering van preoperatieve radiotherapie verdient nog nader onderzoek. JWidder et al. rapporteerden dat SCRT van 25 Gy toegediend binnen 1 week van 2,5 Gy tweemaal daags voor resectabele endeldarmkanker een goed verdragen en eenvoudige manier genereert om de lokale controle te vergroten. Een prospectieve fase II-studie van SCRT voor endeldarmkanker met tweemaal daagse fracties van 2,9 Gy tot een totale dosis van 29 Gy resulteert ook in aanvaardbare toxiciteit en gunstige lokale controle. Hoewel beide modificaties van SCRT een aanvaardbare toxiciteit en een goede lokale controle hebben, is de verbetering van de algehele overleving nog steeds beperkt. Onderzoekers veronderstellen dat een toenemende enkele stralingsdosis SCRT (6Gy, 7Gy, 8Gy ...) de lokale controle en algehele overleving met aanvaardbare toxiciteit verder kan verbeteren. Een prospectieve fase II-studie van SCRT die een boost gaf aan het bruto tumorvolume (GTV) tot een totaal van 30 Gy in vijf fracties om de haalbaarheid en de snelheid van volledige pathologische respons te onderzoeken. De resultaten toonden aan dat aanvaardbare toxiciteit en een betere pCR-snelheid kunnen worden bereikt. Studies hebben bevestigd dat hoge pCR-percentages gunstig waren voor de overleving. Daarom zijn onderzoekers van mening dat het haalbaar is om een ​​enkele stralingsdosis SCRT te verhogen bij de behandeling van rectumkanker. De theoretische basis van escalatie van een enkele stralingsdosis SCRT kan de overlevingsresultaten verbeteren, is als volgt:

1. Ter verbetering van de biologische equivalente doses (BED) van de tumor Biologische equivalente doses (BED) werden gebruikt voor vergelijking van verschillende fractioneringen van radiotherapie en werden berekend met de formule voor late normale weefseltoxiciteit BED (Gy) =nd[1 +(d / α / β)] n: aantal fracties d: enkelvoudige dosis (Gy) α/β: neem 3 Gy voor normale weefsels Volgens de formule wordt BED bepaald door n, d en α/β. Dit suggereert dat escalatie van een fractionele dosis de BED van de tumor aanzienlijk kan verhogen, en dus kan leiden tot een grotere doding van tumorcellen.
2. Immuunrespons van de tumor opwekken Verschillende onderzoeken hebben gemeld dat radiotherapie een immuunrespons kan induceren of reguleren, die de tumorgroei kan onderdrukken en een ontstekingsreactie kan genereren. Veldradiotherapie kan de stralingseffecten van lokaal-regionale en verre delen van het lichaam motiveren.

De andere kritiek bij de behandeling van rectumkanker is metastase op afstand die de verbetering van de algehele overleving belemmert. Preoperatieve chemotherapie kan een rol spelen bij het beheersen van de mogelijke micrometastasen. Eerdere studies hebben bevestigd dat SCRT gevolgd door mFOLFOX6-chemotherapie de pCR-percentages kan verbeteren. Daarom zullen in deze fase I-studie de veiligheid en werkzaamheid worden getest met behulp van een dosisescalatiemodus van SCRT (5×6Gy/7Gy/8Gy) gevolgd door vier cycli van mFOLFOX6-chemotherapie bij de behandeling van lokaal gevorderde rectumkanker.

Methoden voor dosisescalatie in klinische fase I-onderzoeken naar kanker:

Drie patiënten krijgen de laagste stralingsdosis in een cohort en er wordt dosisbeperkte toxiciteit (DLT) waargenomen. Als geen van de patiënten DLT vertoont, krijgt een ander cohort van drie patiënten het eerstvolgende hogere dosisniveau. Zo niet, dan krijgt nog een cohort van drie patiënten dezelfde dosis wanneer een of meer patiënten DLT vertonen. Van de zes patiënten die op dit dosisniveau worden behandeld, gaat het onderzoek door op het volgende dosisniveau als slechts één van de zes patiënten DLT vertoont en stopt op dat dosisniveau als ten minste twee patiënten DLT vertonen. Wanneer de escalatie is gestopt, zijn er nog drie patiënten nodig op dit dosisniveau. De maximale steekproefomvang hangt af van het dosisniveau dat aan de gang is.