Kortkurs strålbehandling (5×6Gy/7Gy/8Gy) följt av neoadjuvant kemoterapi för lokalt avancerad rektalcancer

Rektalcancer är en av de vanligaste maligna tumörerna i västvärlden och dess incidens och dödlighet har stigit i flera decennier i vårt land. Kirurgisk resektion är den primära behandlingsmetoden för resektabel tumör. Postoperativ kemo-radioterapi kan förbättra lokal kontroll men kan också sänka toleransgraden och öka förekomsten av postoperativa komplikationer. Det rekommenderas i allmänhet inte som en vanlig behandlingsmetod förutom de patienter som har höga riskfaktorer för återfall efter operation. Preoperativ strålbehandling följt av total mesorektal excision (TME) har rekommenderats som en föredragen behandlingsregim för lokalt avancerad ändtarmscancer eftersom den är mer effektiv vid lokal kontroll jämfört med den för postoperativ strålbehandling. Den traditionella långvariga strålbehandlingen (LCRT) är 45-50,4 Gy i 25-28 dagliga fraktioner som ges med samtidig kemoterapi och fördröjd operation (4-8 veckor efter kemo-radioterapi). Också övervägt som ett alternativt behandlingsalternativ är preoperativ kortkursstrålning (SCRT) på 25 Gy i fem dagliga fraktioner och följt av omedelbar operation (1 vecka efter SCRT). Liknande frekvenser av lokal kontroll, överlevnad och toxicitet observerades i dessa två regimer. Även om SCRT kan minska behandlingsintervallet och minska kostnaderna, är dess patologiska fullständiga respons (pCR) relativt låga. Bujko et al. rapporterade att pCR-hastigheten för LCRT och SCRT är 16 % respektive 0,7 %. Denna skillnad kan delvis relateras till intervallet mellan preoperativ strålbehandling och kirurgi. PCR-frekvenserna är högre hos patienter som har längre intervall. I den senaste multicenter, randomiserade, icke-blindade, fas III, non-inferiority-studien (Stockholm III), tilldelades deltagarna slumpmässigt att få antingen 5×5 Gy stråldos med omedelbar operation inom 1 vecka (SCRT) eller efter 4-8 veckor (SCRT med fördröjning) eller 25×2 Gy stråldos följt av operation efter 4-8 veckor (LCRT med fördröjning). Alla dessa kurer visar liknande onkologiska resultat. LCRT med fördröjning förlänger dock behandlingsintervallet avsevärt. Även om strålningsinducerad toxicitet observerades efter SCRT med fördröjning, reducerades postoperativa komplikationer signifikant jämfört med SCRT följt av omedelbar operation. Således är SCRT med fördröjning till operation ett användbart alternativ till konventionell SCRT med omedelbar operation.

Det optimala mönstret för dosfraktionering av preoperativ strålbehandling förtjänar fortfarande att undersökas. J Widder et al. rapporterade att SCRT på 25 Gy administrerat inom 1 vecka på 2,5 Gy två gånger dagligen för resektabel rektalcancer genererar ett vältolererat och enkelt sätt att öka lokal kontroll. En prospektiv fas II-studie av SCRT för rektalcancer med fraktioner två gånger dagligen på 2,9 Gy till en total dos på 29 Gy resulterar också i tolerabel toxicitet och gynnsam lokal kontroll. Även om båda modifieringarna av SCRT har acceptabel toxicitet och väl lokal kontroll, är förbättringen av den totala överlevnaden fortfarande begränsad. Utredarna antar att huruvida en eskalerande enstaka stråldos av SCRT (6Gy,7Gy,8Gy...) ytterligare kan förbättra lokal kontroll och total överlevnad med tolerabel toxicitet. En prospektiv fas II-studie av SCRT som gjorde en ökning av bruttotumörvolymen (GTV) upp till totalt 30 Gy i fem fraktioner för att undersöka genomförbarheten och graden av fullständig patologisk respons. Resultaten visade att acceptabel toxicitet och en bättre hastighet av pCR kan uppnås. Studier har bekräftat att höga pCR-frekvenser var fördelaktiga för överlevnaden. Därför anser forskare att det är möjligt att eskalera en enda stråldos av SCRT vid behandling av rektalcancer. Den teoretiska grunden för eskalering av en enda stråldos av SCRT kan förbättra överlevnadsresultatet är följande:

1. För att förbättra de biologiska ekvivalentdoserna (BED) av tumören Biologiska ekvivalentdoser (BED) användes för jämförelse av olika fraktioneringar av strålbehandling och beräknades med formeln för sen normal vävnadstoxicitet BED (Gy) =nd[1 +(d / α / β)] n: antal fraktioner d: enkel fraktion dos (Gy) α/β: ta 3 Gy för normala vävnader Enligt formeln bestäms BED av n, d och α/β. Detta tyder på att eskalering av fraktionerad dos avsevärt kan öka BED av tumör, och kan således uppgå till det större dödandet av tumörceller.
2. Att inducera immunsvar på tumören Flera studier rapporterade att strålbehandling kan inducera eller reglera immunsvar, vilket kan undertrycka tumörtillväxt och generera inflammatoriskt svar. Fältstrålbehandling kan motivera strålningseffekterna av lokalt-regionalt och avlägset område av kroppen.

Den andra kritiken vid behandling av rektalcancer är fjärrmetastaser som hindrar förbättringen av den totala överlevnaden. Preoperativ kemoterapi kan spela en roll för att kontrollera de potentiella mikrometastaserna. Tidigare studier har bekräftat att SCRT följt av mFOLFOX6 kemoterapi kan förbättra pCR-hastigheterna. I denna fas I-studie kommer därför säkerheten och effekten att testas med hjälp av ett dosökningsläge av SCRT (5×6Gy/7Gy/8Gy) följt av fyra cykler av mFOLFOX6-kemoterapi vid behandling av lokalt avancerad rektalcancer.

Metoder för dosökning i kliniska fas I-studier mot cancer:

Tre patienter får den lägsta nivån av stråldos i en kohort och dosbegränsad toxicitet (DLT) observeras. Om ingen av patienterna visar DLT får en annan kohort på tre patienter nästa högre dosnivå. Om inte, kommer ytterligare en kohort på tre patienter att få samma dos när en eller flera patienter uppvisar DLT. Av de sex patienter som behandlas på denna dosnivå fortsätter prövningen på nästa dosnivå om endast en av de sex patienterna uppträder som DLT och slutar vid den dosnivån om minst två patienter uppträder som DLT. När upptrappningen upphörde kommer ytterligare tre patienter att behövas vid denna dosnivå. Den maximala provstorleken kommer att bero på den dosnivå som pågår.