Radiothérapie de courte durée (5×6Gy/7Gy/8Gy) suivie d'une chimiothérapie néo-adjuvante pour le cancer du rectum localement avancé

Le cancer du rectum est l'une des tumeurs malignes les plus courantes dans les pays occidentaux et ses taux d'incidence et de mortalité sont en hausse depuis plusieurs décennies dans notre pays. La résection chirurgicale est la principale méthode de traitement des tumeurs résécables. La chimio-radiothérapie postopératoire peut améliorer le contrôle local mais peut également diminuer le taux de tolérance et augmenter l'incidence des complications postopératoires. Il n'est généralement pas recommandé comme méthode de traitement régulière, à l'exception des patients qui présentent des facteurs de risque élevés de récidive après la chirurgie. La radiothérapie préopératoire suivie d'une excision totale du mésorectum (TME) a ​​été recommandée comme schéma thérapeutique de choix pour le cancer du rectum localement avancé car elle est plus efficace dans le contrôle local par rapport à celle de la radiothérapie postopératoire. La radiothérapie longue durée traditionnelle (LCRT) est de 45-50,4 Gy en 25 à 28 fractions quotidiennes administrées avec une chimiothérapie concomitante et une chirurgie retardée (4 à 8 semaines après la chimio-radiothérapie). La radiothérapie préopératoire de courte durée (SCRT) de 25 Gy en cinq fractions quotidiennes et suivie d'une intervention chirurgicale immédiate (1 semaine après la SCRT) est également considérée comme une option de traitement alternative. Des taux similaires de contrôle local, de survie et de toxicité ont été observés dans ces deux régimes. Bien que la SCRT puisse réduire l'intervalle de traitement et réduire les coûts, ses taux de réponse pathologique complète (pCR) sont relativement faibles. Bujko et al. ont rapporté que le taux de pCR pour la LCRT et la SCRT était de 16 % et 0,7 %, respectivement. Cette différence peut être en partie liée à l'intervalle entre la radiothérapie préopératoire et la chirurgie. Les taux de pCR sont plus élevés chez les patients qui ont l'intervalle le plus long. Dans le dernier essai multicentrique, randomisé, non aveugle, de phase III et de non-infériorité (Stockholm III), les participants ont été répartis au hasard pour recevoir une dose de rayonnement de 5 × 5 Gy avec une intervention chirurgicale immédiate dans la semaine (SCRT) ou après 4-8 semaines (SCRT avec retard) ou dose de rayonnement de 25 × 2 Gy suivie d'une intervention chirurgicale après 4 à 8 semaines (LCRT avec retard). Tous ces régimes montrent des résultats oncologiques similaires. Cependant, la LCRT avec retard prolonge considérablement l'intervalle de traitement. Bien qu'une toxicité radio-induite ait été observée après SCRT avec retard, les complications postopératoires ont été significativement réduites par rapport à celle d'un SCRT suivi d'une chirurgie immédiate. Ainsi, la SCRT avec délai à la chirurgie est une alternative intéressante à la SCRT conventionnelle avec chirurgie immédiate.

Le schéma optimal de fractionnement de dose de la radiothérapie préopératoire mérite encore d'être exploré. JWidder et al. ont rapporté que la SCRT de 25 Gy administrée en 1 semaine de 2,5 Gy deux fois par jour pour le cancer du rectum résécable génère un moyen simple et bien toléré d'augmenter le contrôle local. Une étude prospective de phase II de SCRT pour le cancer du rectum avec des fractions biquotidiennes de 2,9 Gy à une dose totale de 29 Gy a également abouti à une toxicité tolérable et à un contrôle local favorable. Bien que les deux modifications de SCRT aient une toxicité acceptable et un bon contrôle local, l'amélioration de la survie globale est encore limitée. Les chercheurs supposent que l'augmentation de la dose de rayonnement unique de SCRT (6Gy, 7Gy, 8Gy...) peut encore améliorer le contrôle local et la survie globale avec une toxicité tolérable. Une étude prospective de phase II de SCRT qui a augmenté le volume tumoral brut (GTV) jusqu'à un total de 30 Gy en cinq fractions pour étudier la faisabilité et le taux de réponse pathologique complète. Les résultats ont démontré qu'une toxicité acceptable et un meilleur taux de pCR peuvent être atteints. Des études ont confirmé que des taux de pCR élevés étaient bénéfiques pour la survie. Par conséquent, les chercheurs considèrent qu'il est possible d'augmenter la dose de rayonnement unique de SCRT dans le traitement du cancer du rectum. Les bases théoriques de l'escalade d'une dose de rayonnement unique de SCRT peuvent améliorer les résultats de survie sont les suivantes :

1. Pour améliorer les doses équivalentes biologiques (BED) de la tumeur, des doses équivalentes biologiques (BED) ont été utilisées pour comparer les différents fractionnements de la radiothérapie et ont été calculées avec la formule de toxicité tissulaire normale tardive BED (Gy) =nd[1 +(d / α / β)] n : nombre de fractions d : dose de fraction unique (Gy) α/β : prendre 3 Gy pour les tissus normaux Selon la formule, la BED est déterminée par n, d et α/β. Cela suggère que l'augmentation de la dose fractionnée peut augmenter de manière significative le lit de la tumeur, et peut donc équivaloir à la plus grande destruction des cellules tumorales.
2. Pour induire une réponse immunitaire tumorale Plusieurs études ont rapporté que la radiothérapie peut induire ou réguler une réponse immunitaire, qui peut supprimer la croissance tumorale et générer une réponse inflammatoire. La radiothérapie de terrain peut motiver les effets des rayonnements de la zone locale-régionale et distante du corps.

L'autre critique dans le traitement du cancer du rectum est la métastase à distance qui entrave l'amélioration de la survie globale. La chimiothérapie préopératoire peut jouer un rôle dans le contrôle des micrométastases potentielles. Des études antérieures ont confirmé que la SCRT suivie d'une chimiothérapie mFOLFOX6 peut améliorer les taux de pCR. Par conséquent, dans cette étude de phase I, l'innocuité et l'efficacité seront testées en utilisant un mode d'escalade de dose de SCRT (5 × 6Gy/7Gy/8Gy) suivi de quatre cycles de chimiothérapie mFOLFOX6 lors du traitement d'un cancer rectal localement avancé.

Méthodes d'escalade de dose dans les essais cliniques de phase I sur le cancer :

Trois patients reçoivent la plus faible dose de rayonnement dans une cohorte et une toxicité à dose limitée (DLT) est observée. Si aucun des patients ne présente de DLT, une autre cohorte de trois patients reçoit le niveau de dose immédiatement supérieur. Sinon, une autre cohorte de trois patients recevra la même dose lorsqu'un ou plusieurs patients présentent une DLT. Sur les six patients traités à ce niveau de dose, l'essai se poursuit au niveau de dose suivant si un seul des six patients présente une DLT et s'arrête à ce niveau de dose si au moins deux patients présentent une DLT. Lorsque l'escalade s'arrêtera, trois patients supplémentaires seront nécessaires à ce niveau de dose. La taille maximale de l'échantillon dépendra du niveau de dose en cours.