Kortkurs strålebehandling (5×6Gy/7Gy/8Gy) etterfulgt av neo-adjuvant kjemoterapi for lokalt avansert rektalkreft

Endetarmskreft er en av de vanligste ondartede svulstene i vestlige land, og dens forekomst og dødelighet har vært stigende i flere tiår i vårt land. Kirurgisk reseksjon er den primære behandlingsmetoden for resektabel svulst. Postoperativ kjemo-strålebehandling kan forbedre lokal kontroll, men kan også senke toleranseraten og øke forekomsten av postoperative komplikasjoner. Det er generelt ikke anbefalt som en vanlig behandlingsmetode bortsett fra pasienter som har høye risikofaktorer for tilbakefall etter operasjon. Preoperativ strålebehandling etterfulgt av total mesorektal eksisjon (TME) har blitt anbefalt som et foretrukket behandlingsregime for lokalt avansert rektalkreft fordi det er mer effektivt i lokal kontroll sammenlignet med postoperativ strålebehandling. Tradisjonell lang-kurs strålebehandling (LCRT) er 45-50,4 Gy i 25-28 daglige fraksjoner gitt med samtidig kjemoterapi og forsinket operasjon (4-8 uker etter kjemo-strålebehandling). Også vurdert som et alternativt behandlingsalternativ er preoperativ kort-kurs strålebehandling (SCRT) på 25 Gy i fem daglige fraksjoner og etterfulgt av umiddelbar operasjon (1 uke etter SCRT). Lignende grad av lokal kontroll, overlevelse og toksisitet ble observert i disse to regimene. Selv om SCRT kan redusere behandlingsintervallet og redusere kostnadene, er dens patologiske fullstendige respons (pCR) relativt lave. Bujko et al. rapporterte at pCR-raten for LCRT og SCRT er henholdsvis 16 % og 0,7 %. Denne forskjellen kan delvis relateres til intervallet mellom preoperativ strålebehandling og kirurgi. PCR-ratene er høyere hos pasienter som har lengre intervall. I den siste multisenter, randomiserte, ikke-blindede, fase III, non-inferiority studien (Stockholm III), ble deltakerne tilfeldig tildelt enten 5×5 Gy stråledose med umiddelbar kirurgi innen 1 uke (SCRT) eller etter 4-8 uker(SCRT med forsinkelse) eller 25×2 Gy stråledose etterfulgt av operasjon etter 4-8 uker(LCRT med forsinkelse). Alle disse regimene viser lignende onkologiske resultater. Imidlertid forlenger LCRT med forsinkelse behandlingsintervallet betydelig. Selv om strålingsindusert toksisitet ble observert etter SCRT med forsinkelse, ble postoperative komplikasjoner signifikant redusert sammenlignet med SCRT etterfulgt av umiddelbar kirurgi. Dermed er SCRT med forsinkelse til kirurgi et nyttig alternativ til konvensjonell SCRT med umiddelbar kirurgi.

Det optimale mønsteret for dosefraksjonering av preoperativ strålebehandling fortjener fortsatt å bli utforsket. J Widder et al. rapporterte at SCRT på 25 Gy administrert innen 1 uke på 2,5 Gy to ganger daglig for resektabel rektalkreft genererer en godt tolerert og enkel måte å øke lokal kontroll. En prospektiv fase II-studie av SCRT for endetarmskreft med to ganger daglig fraksjoner på 2,9 Gy til en total dose på 29 Gy resulterer også i tolerabel toksisitet og gunstig lokal kontroll. Selv om begge modifikasjonene av SCRT har akseptabel toksisitet og godt lokal kontroll, er forbedringen i total overlevelse fortsatt begrenset. Etterforskere antar at om eskalerende enkeltstråledose av SCRT (6Gy,7Gy,8Gy...) kan forbedre lokal kontroll og total overlevelse ytterligere med tolerabel toksisitet. En prospektiv fase II-studie av SCRT som ga et løft til brutto tumorvolum (GTV) opp til totalt 30 Gy i fem fraksjoner for å undersøke gjennomførbarheten og graden av fullstendig patologisk respons. Resultatene viste at akseptabel toksisitet og en bedre hastighet på pCR kan oppnås. Studier har bekreftet at høye pCR-rater var gunstig for overlevelse. Derfor vurderer etterforskere at det er mulig å eskalere en enkelt stråledose av SCRT ved behandling av endetarmskreft. Det teoretiske grunnlaget for eskalering av enkelt stråledose av SCRT kan forbedre overlevelsesresultatet er som følger:

1. For å forbedre de biologiske ekvivalentdosene (BED) av svulsten Biologiske ekvivalentdoser (BED) ble brukt for sammenligning av ulike fraksjoner av strålebehandling og ble beregnet med formelen for sen normal vevstoksisitet BED (Gy) =nd[1 +(d / α / β)] n: antall fraksjoner d: enkeltfraksjonsdose (Gy) α/β: ta 3 Gy for normalt vev I følge formelen bestemmes BED av n, d og α/β. Dette antyder at eskalering av fraksjonert dose kan øke BED av svulst betydelig, og dermed kan utgjøre det større drepe for tumorceller.
2. For å indusere tumorimmunrespons Flere studier rapporterte at strålebehandling kan indusere eller regulere immunrespons, som kan undertrykke tumorvekst og generere inflammatorisk respons. Feltstrålebehandling kan motivere strålingseffektene fra lokalt-regionalt og fjerntliggende område av kroppen.

Den andre kritikken ved behandling av endetarmskreft er fjernmetastaser som hindrer forbedringen av total overlevelse. Preoperativ kjemoterapi kan spille en rolle i å kontrollere potensielle mikrometastaser. Tidligere studier har bekreftet at SCRT etterfulgt av mFOLFOX6 kjemoterapi kan forbedre pCR-hastighetene. Derfor, i denne fase I-studien, vil sikkerheten og effekten bli testet ved hjelp av en doseeskaleringsmodus av SCRT (5×6Gy/7Gy/8Gy) etterfulgt av fire sykluser med mFOLFOX6 kjemoterapi ved behandling av lokalt avansert rektalkreft.

Doseeskaleringsmetoder i kliniske fase I-kreftstudier:

Tre pasienter får det laveste nivået av stråledose i en kohort og dosebegrenset toksisitet (DLT) er observert. Hvis ingen av pasientene viser DLT, får en annen kohort på tre pasienter neste høyere dosenivå. Hvis ikke, vil en ytterligere kohort på tre pasienter få samme dose når en eller flere pasienter viser DLT. Av de seks pasientene som ble behandlet på dette dosenivået, fortsetter forsøket på neste dosenivå hvis bare én av de seks pasientene ser DLT og stopper ved det dosenivået hvis minst to pasienter får DLT. Når eskaleringen stoppet, vil ytterligere tre pasienter være nødvendige på dette dosenivået. Maksimal prøvestørrelse vil avhenge av dosenivået som pågår.