Radioterapia de corta duración (5 × 6 Gy/7 Gy/8 Gy) seguida de quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de recto localmente avanzado

El cáncer de recto es uno de los tumores malignos más frecuentes en los países occidentales y sus tasas de incidencia y mortalidad han ido en ascenso desde hace varias décadas en nuestro país. La resección quirúrgica es el método de tratamiento primario para el tumor resecable. La quimiorradioterapia posoperatoria puede mejorar el control local, pero también puede disminuir la tasa de tolerancia y aumentar la incidencia de complicaciones posoperatorias. Por lo general, no se recomienda como método de tratamiento regular, excepto en pacientes que tienen factores de alto riesgo de recurrencia después de la cirugía. Se ha recomendado la radioterapia preoperatoria seguida de escisión total del mesorrecto (TME) como régimen de tratamiento preferido para el cáncer de recto localmente avanzado porque es más eficaz en el control local en comparación con la radioterapia posoperatoria. La radioterapia tradicional de larga duración (LCRT) es 45-50,4 Gy en 25-28 fracciones diarias administradas con quimioterapia simultánea y cirugía diferida (4-8 semanas después de la quimiorradioterapia). También se considera una opción de tratamiento alternativa la radioterapia preoperatoria de corta duración (SCRT) de 25 Gy en cinco fracciones diarias y seguida de cirugía inmediata (1 semana después de la SCRT). Se observaron tasas similares de control local, supervivencia y toxicidad en estos dos regímenes. Aunque SCRT puede reducir el intervalo de tratamiento y reducir los costos, sus tasas de respuesta patológica completa (pCR) son relativamente bajas. Bujko et al. informó que la tasa de pCR para LCRT y SCRT es del 16% y 0,7%, respectivamente. Esta diferencia puede estar parcialmente relacionada con el intervalo entre la radioterapia preoperatoria y la cirugía. Las tasas de pCR son más altas en pacientes que tienen el intervalo más largo. En el último ensayo multicéntrico, aleatorizado, no ciego, de no inferioridad de fase III (Estocolmo III), los participantes fueron asignados al azar para recibir una dosis de radiación de 5 × 5 Gy con cirugía inmediata dentro de 1 semana (SCRT) o después de 4-8 semanas (SCRT con retraso) o dosis de radiación de 25 × 2 Gy seguida de cirugía después de 4 a 8 semanas (LCRT con retraso). Todos estos regímenes muestran resultados oncológicos similares. Sin embargo, la LCRT con retraso prolonga sustancialmente el intervalo de tratamiento. Aunque se observó toxicidad inducida por radiación después de la SCRT con retraso, las complicaciones posoperatorias se redujeron significativamente en comparación con la SCRT seguida de cirugía inmediata. Por lo tanto, la SCRT con retraso de la cirugía es una alternativa útil a la SCRT convencional con cirugía inmediata.

El patrón óptimo de fraccionamiento de dosis de radioterapia preoperatoria aún merece ser explorado. J. Widder et al. informaron que la SCRT de 25 Gy administrada dentro de 1 semana de 2,5 Gy dos veces al día para el cáncer de recto resecable genera una forma simple y bien tolerada de aumentar el control local. Un estudio prospectivo de fase II de SCRT para el cáncer de recto con fracciones dos veces al día de 2,9 Gy hasta una dosis total de 29 Gy también da como resultado una toxicidad tolerable y un control local favorable. Aunque ambas modificaciones de SCRT tienen una toxicidad aceptable y un buen control local, la mejora en la supervivencia general aún es limitada. Los investigadores suponen que si aumentar la dosis de radiación única de SCRT (6Gy, 7Gy, 8Gy...) puede mejorar aún más el control local y la supervivencia general con una toxicidad tolerable. Un estudio prospectivo de fase II de SCRT que aumentó el volumen tumoral bruto (GTV) hasta un total de 30 Gy en cinco fracciones para investigar la viabilidad y la tasa de respuesta patológica completa. Los resultados demostraron que se puede lograr una toxicidad aceptable y una mejor tasa de PCR. Los estudios han confirmado que las altas tasas de PCR fueron beneficiosas para la supervivencia. Por lo tanto, los investigadores consideran que es factible aumentar la dosis única de radiación de SCRT en el tratamiento del cáncer de recto. La base teórica del aumento de la dosis única de radiación de SCRT puede mejorar el resultado de supervivencia es la siguiente:

1. Para mejorar las dosis biológicas equivalentes (BED) del tumor Las dosis biológicas equivalentes (BED) se utilizaron para la comparación de varios fraccionamientos de radioterapia y se calcularon con la fórmula para la toxicidad tisular normal tardía BED (Gy) = nd [1 + (d / α / β)] n: número de fracciones d: dosis de fracción única (Gy) α/β: tomar 3 Gy para tejidos normales Según la fórmula, BED está determinada por n, d y α/β. Esto sugiere que el aumento de la dosis fraccionada puede aumentar significativamente la BED del tumor, por lo que puede suponer una mayor destrucción de las células tumorales.
2. Para inducir la respuesta inmune tumoral Varios estudios informaron que la radioterapia puede inducir o regular la respuesta inmune, lo que puede suprimir el crecimiento tumoral y generar una respuesta inflamatoria. La radioterapia de campo puede motivar los efectos de la radiación en áreas locales, regionales y distantes del cuerpo.

La otra crítica en el tratamiento del cáncer de recto son las metástasis a distancia que dificultan la mejora de la supervivencia global. La quimioterapia preoperatoria puede desempeñar un papel en el control de las posibles micrometástasis. Estudios previos han confirmado que la SCRT seguida de quimioterapia mFOLFOX6 puede mejorar las tasas de PCR. Por lo tanto, en este estudio de fase I, la seguridad y la eficacia se evaluarán mediante un modo de escalada de dosis de SCRT (5 × 6 Gy/7 Gy/8 Gy) seguido de cuatro ciclos de quimioterapia mFOLFOX6 cuando se trata el cáncer de recto localmente avanzado.

Métodos de escalada de dosis en ensayos clínicos de cáncer de fase I:

Tres pacientes reciben el nivel más bajo de dosis de radiación en una cohorte y se observa toxicidad limitada por dosis (DLT). Si ninguno de los pacientes muestra DLT, otra cohorte de tres pacientes recibe el siguiente nivel de dosis más alto. De lo contrario, una cohorte adicional de tres pacientes recibirá la misma dosis cuando uno o más pacientes presenten DLT. De los seis pacientes tratados con este nivel de dosis, el ensayo continúa con el siguiente nivel de dosis si solo uno de los seis pacientes presenta DLT y se detiene en ese nivel de dosis si al menos dos pacientes presentan DLT. Cuando se detenga la escalada, se requerirán tres pacientes adicionales con este nivel de dosis. El tamaño máximo de la muestra dependerá del nivel de dosis que esté en curso.