Krótkotrwała radioterapia (5×6Gy/7Gy/8Gy) z następczą chemioterapią neoadiuwantową w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy

Rak odbytnicy jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych w krajach zachodnich, a wskaźniki jego zachorowalności i umieralności rosną w naszym kraju od kilkudziesięciu lat. Resekcja chirurgiczna jest podstawową metodą leczenia guza resekcyjnego. Pooperacyjna chemio-radioterapia może poprawić kontrolę miejscową, ale może również obniżyć wskaźnik tolerancji i zwiększyć częstość powikłań pooperacyjnych. Zasadniczo nie jest zalecany jako regularna metoda leczenia, z wyjątkiem pacjentów z wysokimi czynnikami ryzyka nawrotu po operacji. Radioterapia przedoperacyjna, po której następuje całkowite wycięcie mezorektum (TME), jest zalecana jako preferowany schemat leczenia miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy, ponieważ jest skuteczniejsza w kontroli miejscowej w porównaniu z radioterapią pooperacyjną. Tradycyjna długotrwała radioterapia (LCRT) wynosi 45-50,4 Gy w 25-28 frakcjach dziennie z jednoczesną chemioterapią i opóźnioną operacją (4-8 tygodni po chemio-radioterapii). Za alternatywną opcję leczenia uważa się również krótkoterminową radioterapię przedoperacyjną (SCRT) w dawce 25 Gy w pięciu frakcjach dziennie, po której następuje natychmiastowa operacja (1 tydzień po SCRT). W tych dwóch schematach obserwowano podobne wskaźniki kontroli miejscowej, przeżycia i toksyczności. Chociaż SCRT może skrócić odstęp między zabiegami i obniżyć koszty, wskaźniki całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) są stosunkowo niskie. Bujko i in. podali, że odsetek pCR dla LCRT i SCRT wynosi odpowiednio 16% i 0,7%. Ta różnica może być częściowo związana z przerwą między przedoperacyjną radioterapią a operacją. Wskaźniki pCR są wyższe u pacjentów z dłuższym odstępem czasu. W ostatnim wieloośrodkowym, randomizowanym, niezaślepionym badaniu III fazy równoważności (Sztokholm III), uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę promieniowania 5×5 Gy z natychmiastową operacją w ciągu 1 tygodnia (SCRT) lub po 4-8 tygodni (SCRT z opóźnieniem) lub dawka promieniowania 25×2 Gy, a następnie operacja po 4-8 tygodniach (LCRT z opóźnieniem). Wszystkie te schematy dają podobne wyniki onkologiczne. Jednak LCRT z opóźnieniem znacznie wydłuża odstęp między zabiegami. Chociaż toksyczność wywołaną promieniowaniem obserwowano po SCRT z opóźnieniem, powikłania pooperacyjne były znacznie zmniejszone w porównaniu z SCRT, po którym nastąpiła natychmiastowa operacja. Tak więc SCRT z opóźnieniem do operacji jest użyteczną alternatywą dla konwencjonalnej SCRT z natychmiastową operacją.

Optymalny schemat frakcjonowania dawek radioterapii przedoperacyjnej wciąż wymaga zbadania. J Widder i in. podali, że SCRT w dawce 25 Gy podawanej w ciągu 1 tygodnia w dawce 2,5 Gy dwa razy dziennie w przypadku resekcyjnego raka odbytnicy generuje dobrze tolerowany i prosty sposób na zwiększenie kontroli miejscowej. Prospektywne badanie II fazy SCRT w raku odbytnicy z frakcjami 2,9 Gy dwa razy dziennie do całkowitej dawki 29 Gy również daje tolerowaną toksyczność i korzystną kontrolę miejscową. Chociaż obie modyfikacje SCRT mają akceptowalną toksyczność i dobrą kontrolę miejscową, poprawa przeżycia całkowitego jest nadal ograniczona. Badacze przypuszczają, że zwiększenie pojedynczej dawki promieniowania SCRT (6 Gy, 7 Gy, 8 Gy...) może jeszcze bardziej poprawić kontrolę miejscową i całkowite przeżycie przy tolerowanej toksyczności. Prospektywne badanie fazy II SCRT, w którym uzyskano zwiększenie całkowitej objętości guza (GTV) do łącznej wartości 30 Gy w pięciu frakcjach w celu zbadania wykonalności i szybkości całkowitej odpowiedzi patologicznej. Wyniki pokazały, że można osiągnąć akceptowalną toksyczność i lepszy wskaźnik pCR. Badania potwierdziły, że wysokie wskaźniki pCR były korzystne dla przeżycia. Dlatego badacze uważają, że możliwe jest zwiększenie pojedynczej dawki promieniowania SCRT w leczeniu raka odbytnicy. Teoretyczne podstawy eskalacji pojedynczej dawki promieniowania SCRT mogącej poprawić przeżycie są następujące:

1. W celu poprawy biologicznych dawek równoważnych (BED) guza Biologiczne dawki równoważne (BED) zastosowano do porównania różnych frakcji radioterapii i obliczono je ze wzoru na późną toksyczność zdrowych tkanek BED (Gy) =nd[1 +(d / α / β)] n: liczba frakcji d: pojedyncza dawka frakcji (Gy) α/β: pobierz 3 Gy dla zdrowych tkanek Zgodnie ze wzorem, BED jest określane przez n, d i α/β. Sugeruje to, że zwiększenie dawki ułamkowej może znacznie zwiększyć BED guza, a zatem może oznaczać większe zabijanie komórek nowotworowych.
2. Aby wywołać odpowiedź immunologiczną guza W kilku badaniach wykazano, że radioterapia może indukować lub regulować odpowiedź immunologiczną, która może hamować wzrost guza i generować reakcję zapalną. Radioterapia polowa może motywować efekty promieniowania miejscowo-regionalnego i odległego obszaru ciała.

Drugim zarzutem w leczeniu raka odbytnicy są przerzuty odległe, które utrudniają poprawę przeżycia całkowitego. Chemioterapia przedoperacyjna może odgrywać rolę w kontrolowaniu potencjalnych mikroprzerzutów. Wcześniejsze badania potwierdziły, że SCRT, a następnie chemioterapia mFOLFOX6 może poprawić wskaźniki pCR. Dlatego w tym badaniu fazy I bezpieczeństwo i skuteczność zostaną przetestowane przy użyciu trybu zwiększania dawki SCRT (5×6Gy/7Gy/8Gy), po którym następują cztery cykle chemioterapii mFOLFOX6 w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy.

Metody zwiększania dawki w badaniach klinicznych fazy I raka:

Trzech pacjentów otrzymuje najniższy poziom dawki promieniowania w kohorcie i obserwuje się toksyczność ograniczoną dawką (DLT). Jeśli żaden z pacjentów nie wykazuje DLT, kolejna kohorta trzech pacjentów otrzymuje kolejny wyższy poziom dawki. Jeśli nie, kolejna kohorta trzech pacjentów otrzyma tę samą dawkę, gdy jeden lub więcej pacjentów wykaże DLT. Spośród sześciu pacjentów leczonych tym poziomem dawki, badanie jest kontynuowane przy następnym poziomie dawki, jeśli tylko u jednego z sześciu pacjentów pojawia się DLT i zatrzymuje się na tym poziomie dawki, jeśli przynajmniej u dwóch pacjentów pojawia się DLT. Kiedy eskalacja ustanie, przy tym poziomie dawki potrzebnych będzie dodatkowych trzech pacjentów. Maksymalna wielkość próbki będzie zależała od poziomu dawki, która jest w toku.