Radioterapia de curta duração (5×6Gy/7Gy/8Gy) seguida de quimioterapia neoadjuvante para câncer retal localmente avançado

O câncer retal é um dos tumores malignos mais comuns nos países ocidentais e suas taxas de incidência e mortalidade vêm aumentando há várias décadas em nosso país. A ressecção cirúrgica é o principal método de tratamento para tumor ressecável. A quimiorradioterapia pós-operatória pode melhorar o controle local, mas também pode diminuir a taxa de tolerância e aumentar a incidência de complicações pós-operatórias. Geralmente não é recomendado como método de tratamento regular, exceto para pacientes que apresentam fatores de alto risco de recorrência após a cirurgia. A radioterapia pré-operatória seguida de excisão total do mesorreto (TME) tem sido recomendada como regime de tratamento preferencial para câncer retal localmente avançado, pois é mais eficaz no controle local em comparação com a radioterapia pós-operatória. A radioterapia tradicional de longa duração (LCRT) é 45-50,4 Gy em frações diárias de 25-28 administradas com quimioterapia concomitante e cirurgia tardia (4-8 semanas após quimio-radioterapia). Também considerada uma opção alternativa de tratamento é a radioterapia pré-operatória de curta duração (SCRT) de 25 Gy em cinco frações diárias e seguida de cirurgia imediata (1 semana após SCRT). Taxas semelhantes de controle local, sobrevivência e toxicidade foram observadas nesses dois regimes. Embora a SCRT possa reduzir o intervalo de tratamento e reduzir os custos, suas taxas de resposta patológica completa (pCR) são relativamente baixas. Bujko et al. relataram que a taxa de PCR para LCRT e SCRT é de 16% e 0,7%, respectivamente. Essa diferença pode estar parcialmente relacionada ao intervalo entre a radioterapia pré-operatória e a cirurgia. As taxas de PCR são maiores em pacientes que têm o intervalo mais longo. No último estudo multicêntrico, randomizado, não cego, de fase III, de não inferioridade (Estocolmo III), os participantes foram aleatoriamente designados para receber uma dose de radiação de 5 × 5 Gy com cirurgia imediata dentro de 1 semana (SCRT) ou após 4-8 semanas (SCRT com atraso) ou dose de radiação de 25 × 2 Gy seguida de cirurgia após 4-8 semanas (LCRT com atraso). Todos esses regimes apresentam resultados oncológicos semelhantes. No entanto, LCRT com atraso prolonga substancialmente o intervalo de tratamento. Embora a toxicidade induzida por radiação tenha sido observada após SCRT com atraso, as complicações pós-operatórias foram significativamente reduzidas em comparação com a SCRT seguida de cirurgia imediata. Assim, SCRT com atraso para cirurgia é uma alternativa útil para SCRT convencional com cirurgia imediata.

O padrão ideal de fracionamento da dose de radioterapia pré-operatória ainda merece ser explorado. J Widder et ai. relataram que SCRT de 25 Gy administrado em 1 semana de 2,5 Gy duas vezes ao dia para câncer retal ressecável gera uma maneira simples e bem tolerada de aumentar o controle local. Um estudo prospectivo de fase II de SCRT para câncer retal com frações duas vezes ao dia de 2,9 Gy para uma dose total de 29 Gy também resulta em toxicidade tolerável e controle local favorável. Embora ambas as modificações do SCRT tenham toxicidade aceitável e bom controle local, a melhora na sobrevida global ainda é limitada. Os investigadores supõem que o aumento da dose única de radiação de SCRT (6Gy,7Gy,8Gy...) pode melhorar ainda mais o controle local e a sobrevida global com toxicidade tolerável. Um estudo prospectivo de fase II de SCRT que aumentou o volume tumoral bruto (GTV) até um total de 30 Gy em cinco frações para investigar a viabilidade e a taxa de resposta patológica completa. Os resultados demonstraram que uma toxicidade aceitável e uma melhor taxa de PCR podem ser alcançadas. Estudos confirmaram que altas taxas de PCR foram benéficas para a sobrevida. Portanto, os investigadores consideram que é viável aumentar a dose única de radiação de SCRT no tratamento do câncer retal. As bases teóricas de escalonamento de dose única de radiação de SCRT podem melhorar o resultado de sobrevivência são as seguintes:

1. Para melhorar as doses equivalentes biológicas (BED) do tumor As doses equivalentes biológicas (BED) foram usadas para comparação de vários fracionamentos de radioterapia e foram calculadas com a fórmula para toxicidade tecidual normal tardia BED (Gy) =nd[1 +(d / α / β)] n: número de frações d: dose de fração única (Gy) α/β: tomar 3 Gy para tecidos normais De acordo com a fórmula, BED é determinado por n, d e α/β. Isso sugere que o aumento da dose fracionada pode aumentar significativamente o BED do tumor, portanto, pode resultar em maior morte para as células tumorais.
2. Para induzir a resposta imune tumoral Vários estudos relataram que a radioterapia pode induzir ou regular a resposta imune, que pode suprimir o crescimento tumoral e gerar resposta inflamatória. A radioterapia de campo pode motivar os efeitos da radiação local-regional e distante do corpo.

A outra crítica no tratamento do câncer retal são as metástases à distância que dificultam a melhora da sobrevida global. A quimioterapia pré-operatória pode desempenhar um papel no controle de potenciais micrometástases. Estudos anteriores confirmaram que SCRT seguido de quimioterapia mFOLFOX6 pode melhorar as taxas de PCR. Portanto, neste estudo de Fase I, a segurança e a eficácia serão testadas usando um modo de escalonamento de dose de SCRT (5 × 6Gy/7Gy/8Gy) seguido por quatro ciclos de quimioterapia mFOLFOX6 ao tratar câncer retal localmente avançado.

Métodos de escalonamento de dose em ensaios clínicos de câncer de fase I:

Três pacientes recebem o nível mais baixo de dose de radiação em uma coorte e toxicidade limitada por dose (DLT) é observada. Se nenhum dos pacientes apresentar DLT, outra coorte de três pacientes receberá o próximo nível de dose mais alto. Caso contrário, uma outra coorte de três pacientes receberá a mesma dose quando um ou mais pacientes apresentarem DLT. Dos seis pacientes tratados neste nível de dose, o ensaio continua no próximo nível de dose se apenas um dos seis pacientes apresentar DLT e para nesse nível de dose se pelo menos dois pacientes apresentarem DLT. Quando o escalonamento parar, três pacientes adicionais serão necessários neste nível de dose. O tamanho máximo da amostra dependerá do nível de dose em andamento.