サイクロン - 低用量のサイクロホスファミドと余分なステロイドなし (CYCLONES)
グルココルチコイド (GC) の使用により、全身性エリテマトーデス (SLE) 患者の生存率が増加し、特に腎炎の場合、免疫抑制剤と組み合わせた治療の導入により 80% まで大幅に改善されました。 しかし、この治療スキームは、症例の 70% 以上が GC の使用に関連し、高用量のシクロホスファミドの使用に関連する割合がより低い不可逆的な損傷の非常に高い発生率をもたらします。
CYCLONES は、コルチコステロイドの静脈内投与のみを使用したループス腎炎治療のレジメンの有効性を評価することを目的とした無作為対照臨床試験です。 この静脈内コルチコステロイドレジメンは、ループス腎炎に対する高い奏効率と副作用の有意な減少ですでにテストされています (シクロホスファミドの代わりにリツキシマブを使用)。
選択後、患者は 2 つのアームに無作為に割り付けられます。116 人の患者は Euro-Lupus 腎炎レジメンを受け、他の 116 人は CYCLONES レジメンによる治療を受けます。
主要エンドポイントは、部分奏効（タンパク/クレアチニン比 < 3 で、初期値の少なくとも 50% の減少とクレアチニンの増加が初期値の 15% 以下）または完全奏効（タンパク/クレアチニン比 < 500 で、初期値の少なくとも 50% 減少し、クレアチニンの増加が初期値の 15% を 6 か月以内に超えないこと。 骨粗鬆症および骨代謝パラメーター、グルココルチコイドに関連する副次的効果の眼科的評価、脂質プロファイル、および治療アドヒアランスなどの二次的結果の尺度が評価されます。
調査の概要
詳細な説明
糖質コルチコイド (GC) の使用は、特に腎炎の場合に SLE 患者の生存率を大幅に増加させ、1960 年代後半に免疫抑制剤と組み合わせた治療法を導入することで 80% まで大幅に改善しました。 しかし、この治療レジメンは、症例の 70% 以上で GC の使用に関連し、高用量のシクロホスファミドの使用に関連する割合がより低い、患者への不可逆的な損傷の非常に高い発生率をもたらします。 ここ数年、毒性の少ないスキームがいくつか提案されています。 低用量のシクロホスファミドの使用は、ループス腎炎の寛解を誘導するために、高用量と同等の効果があることが 15 年間の追跡調査で示されています。
GC に関しては、低用量のメチルプレドニゾロン (MP) パルスが同様の有効性と感染リスクの低下をもたらすことが示されています。 さらに、レトロスペクティブ研究では、導入期間中の高用量の経口 GC は、対応する有効性の増加を伴わずに、副作用の発生率が高いことと関連していることがわかりました。 しかし、ループス腎炎誘発の治療に経口 GC を使用しない最初の研究が発表され、優れた結果が得られたのは 2013 年のことでした。
移植領域では、GC の使用を最小限に抑えるいくつかの試験が既にあり、移植後最初の数日間にメチルプレドニゾロン (MP) IV パルス (1 日目、500mg、2 日目、250mg、3 日目、125mg) を使用した後、経口 GC を使用することを提案しています。 4日間（60mg、40mg、30mg、20mg）。 この研究では、長期間経口GCで治療された患者と比較した場合、急性拒絶反応の同じ発生率が発生しました。
GC の投与経路に関しては、MP はゲノム経路よりも非ゲノム経路を介して 3 倍活性が高いことを強調することが重要です。理論的には、GC と比較した場合、効率が高くなり、付随効果が低くなります。 2つの経路を介して同様の効力を持つ経口経路。 さらに、MP はより単純で用量に比例した薬物動態を持っていますが、経口プレドニゾロンの場合、この動態はより複雑であり、特定の濃度を達成するために必要な用量を予測することは困難です。
したがって、本研究では、通常の GC 用量に関連するシクロホスファミド (EUROLUPUS スキーム) の有効性と副作用を、追加の経口 GC レジメンを使用しない EUROLUPUS と比較して評価することを目的としています。
患者の推定数は、各アームで 116 人の患者でした (誤差 α = 0.05 および検出力 (1-β) 80% を考慮)。
他の全身症状による中等度の再燃では、最大 20mg/日のプレドニゾンを 1 か月間使用し、離脱が許可されるまで 15 日ごとに 5mg ずつ徐々に減らしていきます。 その他の免疫抑制、生物学的、静脈内免疫グロブリンまたは血漿交換は禁止されます。
統計に関しては、無作為化された患者に対して治療意図（ITT）分析が実行されるため、副作用または治療への順守が低い患者は無作為化されたグループに残り、24週目に評価されます。
24 週目に完全寛解および部分寛解を達成した患者の割合は、必要に応じて、カイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定によって比較されます。 同じ統計手法を適用して、二次エンドポイントとしてリストされたイベントの数を比較します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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São Paulo、ブラジル、05403-000
- Hospital Das Clinicas Da Faculdade De Medicina Da USP
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Sao Paulo
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São Paulo、Sao Paulo、ブラジル、05403-000
- Rheumatology Division of Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
以下の基準をすべて満たす必要があります。
- 米国リウマチ学会（ACR）の分類基準による全身性エリテマトーデス（SLE）および/またはSLICC：テーマ別プロトコルによる（Petri Mら、関節炎リウマチ、2012年）。
- 年齢 18 歳以上;
- -国際腎臓学会（ISN）/腎病理学会（RPS）によるループス糸球体腎炎クラスIII、IV、またはV 腎生検で確認された分類（外来診療所のルーチンプロトコルによる） 3か月から1年前までに実行選択へ;
- 閉経または避妊法を使用する;
- インフォームドコンセント。
除外基準:
- 計算されたクレアチニンクリアランス < 40 ml/分 (Cockcroft & Gault);
- 投薬に対する不耐性;
- 絶対好中球数 < 1,000/mm3;
- 妊娠中または授乳中;
- 入院が必要な感染;
- -過去6か月間にシクロホスファミドを使用した患者、または昨年に生物学的薬物を使用した患者;
- 血栓性腎微小血管障害;
- 慢性末期腎疾患および/またはクラス VI 生検;
- 非接着プロファイル;
- 別の治療スキームを使用する必要があります。
- -過去3か月間のGC用量が20mg /日を超えない。
11.中枢神経系 (CNS) 障害または溶血性貧血および重度の血小板減少症 (< 50,000 血小板/mm3)。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：Eurolupus: シクロホスファミド + メチルプレドニゾロン + 経口 GC
EUROLUPUS グループは、シクロホスファミド (500 mg の 6 回投与 / 隔週) + メチルプレドニゾロン (750 mg) の 3 回投与を初回 + 経口グルココルチコイド (GC) (プレドニゾン) ≤ 30 mg/日で、5 mg/月 (EUROLUPUS ）。
3か月目から、グループは経口ミコフェノール酸モフェチル（MMF）（2〜3 g）を6か月まで受け取り、GCを5 mg /月から最小用量の5 mg /月まで徐々に減らします.
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EUROLUPUSグループとCYCLONESグループの両方の患者は、シクロホスファミドを3か月間受け取ります（500mg /隔週で6回）
EUROLUPUS グループの患者は、メチルプレドニゾロン [3 日間連続で 750 mg] を受け取ります。 CYCLONES グループの患者は、メチルプレドニゾロン [500 mg (0 日目と 15 日目)、250 mg (30 日目と 45 日目)、125 mg (60 日目と 75 日目)] を受け取ります。
EUROLUPUS グループの患者は、経口プレドニゾン ≤ 30 mg/日を受け取り、完全に離脱するまで月に 5 mg ずつ減らします。
プロトコルの 3 か月目から、EUROLUPUS グループと CYCLONES グループの両方の患者は、研究の 6 か月目までミコフェノール酸モフェチル (2-3 g/日) を受け取ります。
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実験的：Cyclones グループ: シクロホスファミド + メチルプレドニゾロンなしの経口 GC
CYCLONESグループは、シクロホスファミド（500mgの6回投与/隔週）+メチルプレドニゾロン[500mg（0日目と15日目）、250mg（30日目と45日目）、125mg（60日目と75日目）]を3か月間受け取ります。経口グルココルチコイド（GC）。
3 か月目から 6 か月目までは経口 MMF (2 ～ 3 g) のみが与えられます。
GC ≤ 20 mg/day を使用している患者は、完全に中止するまで 5 mg/月の減量で 15 mg/日への即時減量でプロトコールに入ることができます。
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EUROLUPUSグループとCYCLONESグループの両方の患者は、シクロホスファミドを3か月間受け取ります（500mg /隔週で6回）
EUROLUPUS グループの患者は、メチルプレドニゾロン [3 日間連続で 750 mg] を受け取ります。 CYCLONES グループの患者は、メチルプレドニゾロン [500 mg (0 日目と 15 日目)、250 mg (30 日目と 45 日目)、125 mg (60 日目と 75 日目)] を受け取ります。
プロトコルの 3 か月目から、EUROLUPUS グループと CYCLONES グループの両方の患者は、研究の 6 か月目までミコフェノール酸モフェチル (2-3 g/日) を受け取ります。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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部分腎反応
時間枠：六ヶ月
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主要エンドポイントは部分的な腎反応であり、以下の組成である: 尿中タンパク質/クレアチニン比 < 3g/g、初期値の少なくとも 50% の減少、およびクレアチニン (mg/dL) の増加が初期値の 15% 以下
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六ヶ月
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完全な腎反応
時間枠：六ヶ月
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組成によると、完全な腎反応: 尿中タンパク質/クレアチニン比 < 0.5 (g/g) 初期値の少なくとも 50% の減少とクレアチニン (mg/dL) の増加が 15% 以下初期値。
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六ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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骨粗鬆症の評価
時間枠：6ヵ月
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骨密度測定法（DXA）による骨粗鬆症の評価
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6ヵ月
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骨構造評価
時間枠：6ヵ月
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高解像度末梢定量的コンピューター断層撮影法（HRpQCT）による骨構造の評価］
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6ヵ月
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緑内障の評価
時間枠：15日、30日、3ヶ月
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グルココルチコイド使用に続発する緑内障の眼科的評価
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15日、30日、3ヶ月
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白内障の評価
時間枠：3ヶ月
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グルココルチコイド使用に続発する白内障の眼科的評価
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3ヶ月
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ベースラインからの変化 6ヶ月時の総コレステロール
時間枠：ベースラインと 6 か月
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Mg/dL 単位の総コレステロールを含む脂質プロファイル評価
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ベースラインと 6 か月
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ベースラインからの変化 6 か月の低密度リポタンパク質 (LDL)
時間枠：ベースラインと 6 か月
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低密度リポタンパク質 (LDL) を含む脂質プロファイル評価 (mg/dL)
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ベースラインと 6 か月
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ベースラインからの変化 6 か月の高密度リポタンパク質 (HDL)
時間枠：ベースラインと 6 か月
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Mg/dL 単位の高密度リポタンパク質 (HDL) を含む脂質プロファイル評価
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ベースラインと 6 か月
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6 か月でのベースライン トリグリセリドからの変化
時間枠：ベースラインと 6 か月
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Mg/dL 単位のトリグリセリドを含む脂質プロファイルの評価
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ベースラインと 6 か月
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ベースラインからの変化 6 か月時の抗高密度リポタンパク質 (抗 HDL)
時間枠：ベースラインと 6 か月
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抗高密度リポタンパク質（抗HDL）を含む脂質プロファイル評価
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ベースラインと 6 か月
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自己報告服薬アドヒアランス メジャーによる治療アドヒアランス (8 項目モリスキー服薬アドヒアランス スケール)
時間枠：ベースライン
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治療順守は、自己申告による服薬順守尺度（8項目のMorisky Medication Adherence Scale）によって評価されます。
すべての項目の合計スコアは、アドヒアランスの 0 から 8 までの範囲の合計スコアで計算されます。
スコアは、順守の次の 3 つのレベルに 3 分割されます: 高順守 (スコア 8)、中順順守 (スコア 6 ～
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ベースライン
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ベースラインからの変化 曲線下面積 [AUC] を使用した 30 日、3 か月、および 6 か月のプレドニゾンの血清レベル
時間枠：ベースライン、30 日、3 か月、6 か月
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プレドニゾンの血清レベルは、曲線下面積[AUC]を使用してフォローアップに沿って測定されます
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ベースライン、30 日、3 か月、6 か月
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Petri M, Buyon J, Kim M. Classification and definition of major flares in SLE clinical trials. Lupus. 1999;8(8):685-91. doi: 10.1191/096120399680411281.
- Ruiz-Irastorza G, Danza A, Khamashta M. Glucocorticoid use and abuse in SLE. Rheumatology (Oxford). 2012 Jul;51(7):1145-53. doi: 10.1093/rheumatology/ker410. Epub 2012 Jan 23.
- Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, Bruce IN, Isenberg D, Wallace DJ, Nived O, Sturfelt G, Ramsey-Goldman R, Bae SC, Hanly JG, Sanchez-Guerrero J, Clarke A, Aranow C, Manzi S, Urowitz M, Gladman D, Kalunian K, Costner M, Werth VP, Zoma A, Bernatsky S, Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Jacobsen S, Buyon JP, Maddison P, Dooley MA, van Vollenhoven RF, Ginzler E, Stoll T, Peschken C, Jorizzo JL, Callen JP, Lim SS, Fessler BJ, Inanc M, Kamen DL, Rahman A, Steinsson K, Franks AG Jr, Sigler L, Hameed S, Fang H, Pham N, Brey R, Weisman MH, McGwin G Jr, Magder LS. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2677-86. doi: 10.1002/art.34473.
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- Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, Sebastiani GD, Garrido Ed Ede R, Danieli MG, Abramovicz D, Blockmans D, Mathieu A, Direskeneli H, Galeazzi M, Gul A, Levy Y, Petera P, Popovic R, Petrovic R, Sinico RA, Cattaneo R, Font J, Depresseux G, Cosyns JP, Cervera R. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 2002 Aug;46(8):2121-31. doi: 10.1002/art.10461.
- Ruiz-Arruza I, Lozano J, Cabezas-Rodriguez I, Medina JA, Ugarte A, Erdozain JG, Ruiz-Irastorza G. Restrictive Use of Oral Glucocorticoids in Systemic Lupus Erythematosus and Prevention of Damage Without Worsening Long-Term Disease Control: An Observational Study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Apr;70(4):582-591. doi: 10.1002/acr.23322. Epub 2018 Mar 7.
- Condon MB, Ashby D, Pepper RJ, Cook HT, Levy JB, Griffith M, Cairns TD, Lightstone L. Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202844. Epub 2013 Jun 5.
- Then Bergh F, Kumpfel T, Schumann E, Held U, Schwan M, Blazevic M, Wismuller A, Holsboer F, Yassouridis A, Uhr M, Weber F, Daumer M, Trenkwalder C, Auer DP. Monthly intravenous methylprednisolone in relapsing-remitting multiple sclerosis - reduction of enhancing lesions, T2 lesion volume and plasma prolactin concentrations. BMC Neurol. 2006 May 23;6:19. doi: 10.1186/1471-2377-6-19.
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- Levic Z, Micic D, Nikolic J, Stojisavljevic N, Sokic D, Jankovic S, Kendereski A, Mavra M. Short-term high dose steroid therapy does not affect the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in relapsing multiple sclerosis patients. Clinical assessment by the insulin tolerance test. J Endocrinol Invest. 1996 Jan;19(1):30-4. doi: 10.1007/BF03347855.
- Barkhof F, Tas MW, Frequin ST, Scheltens P, Hommes OR, Nauta JJ, Valk J. Limited duration of the effect of methylprednisolone on changes on MRI in multiple sclerosis. Neuroradiology. 1994 Jul;36(5):382-7. doi: 10.1007/BF00612124.
- Contreras G, Pardo V, Leclercq B, Lenz O, Tozman E, O'Nan P, Roth D. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):971-80. doi: 10.1056/NEJMoa031855.
- Gladman DD, Urowitz MB, Goldsmith CH, Fortin P, Ginzler E, Gordon C, Hanly JG, Isenberg DA, Kalunian K, Nived O, Petri M, Sanchez-Guerrero J, Snaith M, Sturfelt G. The reliability of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997 May;40(5):809-13. doi: 10.1002/art.1780400506.
- Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S, Hauser IA, Walker RG, Grinyo J; FREEDOM Study Group. A randomized, multicenter study of steroid avoidance, early steroid withdrawal or standard steroid therapy in kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2008 Feb;8(2):307-16. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.02057.x. Erratum In: Am J Transplant.2008 May;8(5):1080.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
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最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CYCLONES
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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