CICLONES - CIClofosfamida en dosis baja y sin esteroides adicionales (CYCLONES)

El uso de glucocorticoides (GC) incrementó mucho la supervivencia de los pacientes con LES, particularmente en casos de nefritis y una mejoría más significativa al 80% con la introducción de la terapia combinada con inmunosupresores a finales de los años 60. Esta pauta terapéutica, sin embargo, da lugar a una incidencia muy elevada de daño irreversible en el paciente que se asocia en más del 70% de los casos al uso de GC y en menor proporción al uso de ciclofosfamida a altas dosis. En los últimos años se han propuesto algunos esquemas menos tóxicos. Se ha demostrado que el uso de dosis bajas de ciclofosfamida tiene la misma eficacia que las dosis altas para la inducción de la remisión de la nefritis lúpica con un seguimiento de quince años.

En cuanto a los GC, se ha demostrado que dosis más bajas de pulso de metilprednisolona (MP) tienen una eficacia similar y un menor riesgo de infección. Además, estudios retrospectivos han encontrado que altas dosis de GC orales durante el período de inducción se asocian con una mayor incidencia de efectos secundarios sin un aumento correspondiente en la eficacia. Pero recién en 2013 se publicó el primer estudio que no utilizó GC orales en el tratamiento de la inducción de la nefritis lúpica con excelentes resultados.

En el área de trasplantes, ya hay varios ensayos que minimizan el uso de GC proponiendo en los primeros días después del trasplante el uso de pulsos de metilprednisolona (MP) IV (día 1, 500 mg, día 2, 250 mg y día 3, 125 mg) seguido de GC oral durante 4 días (60 mg, 40 mg, 30 mg y 20 mg). En este estudio, se produjo la misma incidencia de rechazo agudo en comparación con los pacientes que fueron tratados con GC oral durante un período prolongado.

En cuanto a la vía de administración de GC, es importante destacar que MP es tres veces más activo por vía no genómica que por vía genómica, lo que, en teoría, resulta en una mayor eficiencia y menor efecto colateral, en comparación con el GC vía oral que tiene una potencia similar a través de las dos vías. Además, MP tiene una farmacocinética más simple y proporcional a la dosis, mientras que para la prednisolona oral esta cinética es más compleja y difícil de predecir la dosis requerida para alcanzar una concentración específica.

Por tanto, el presente estudio pretende evaluar la eficacia y los efectos adversos de la ciclofosfamida (esquema EUROLUPUS) asociada a la dosis habitual de GC en comparación con EUROLUPUS sin régimen extraoral de GC.

El número estimado de pacientes fue de 116 pacientes por cada brazo (considerando un error α = 0,05 y una potencia (1-β) del 80%).

En brotes moderados, por otras manifestaciones sistémicas, se permite el uso de un máximo de 20mg/día de prednisona durante 1 mes y una reducción progresiva de 5mg cada 15 días hasta la retirada. Se prohibirán otros inmunosupresores, biológicos, inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis.

En cuanto a las estadísticas, se realizará un análisis por intención de tratar (ITT) para los pacientes aleatorizados, de modo que los pacientes que presenten efectos secundarios o baja adherencia al tratamiento permanecerán en el grupo aleatorizado y serán evaluados en la semana 24.

La proporción de pacientes que lograron una remisión completa y parcial en la semana 24 se comparará mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Se aplicará la misma metodología estadística para comparar el número de eventos enumerados como criterios de valoración secundarios.