CICLONI - CYClophosphamide Basso dosaggio e nessuno steroide extra (CYCLONES)

L'uso di glucocorticoidi (GC) ha notevolmente aumentato la sopravvivenza dei pazienti con LES, in particolare nei casi di nefrite e un miglioramento più significativo all'80% con l'introduzione della terapia combinata con immunosoppressori alla fine degli anni '60. Questo regime terapeutico, tuttavia, determina un'altissima incidenza di danno irreversibile per il paziente che si associa in oltre il 70% dei casi all'uso di GC e in misura minore all'uso di una dose elevata di ciclofosfamide. Negli ultimi anni sono stati proposti alcuni schemi meno tossici. L'uso di ciclofosfamide a basse dosi ha dimostrato di avere la stessa efficacia di alte dosi per l'induzione della remissione della nefrite lupica con un follow-up di quindici anni.

Per quanto riguarda la GC, è stato dimostrato che dosi inferiori di metilprednisolone (MP) pulse hanno un'efficacia simile e un minor rischio di infezione. Inoltre, studi retrospettivi hanno rilevato che alte dosi di GC orale durante il periodo di induzione sono associate a una maggiore incidenza di effetti collaterali senza un corrispondente aumento dell'efficacia. Ma è stato solo nel 2013 che è stato pubblicato il primo studio che non utilizzava GC orale nel trattamento dell'induzione della nefrite da lupus con ottimi risultati.

Nell'area dei trapianti, ci sono già diversi studi che riducono al minimo l'uso di GC proponendo nei primi giorni dopo il trapianto l'uso dell'impulso IV di metilprednisolone (MP) (giorno 1, 500 mg, giorno 2, 250 mg e giorno 3, 125 mg) seguito da GC orale per 4 giorni (60 mg, 40 mg, 30 mg e 20 mg). In questo studio, si è verificata la stessa incidenza di rigetto acuto rispetto ai pazienti trattati con GC per via orale per un periodo prolungato.

Per quanto riguarda la via di somministrazione di GC, è importante sottolineare che MP è tre volte più attivo attraverso la via non genomica che attraverso la via genomica, il che, in teoria, si traduce in una maggiore efficienza e un minore effetto collaterale, rispetto al GC via orale che ha una potenza simile attraverso i due percorsi. Inoltre, MP ha una farmacocinetica più semplice e proporzionale alla dose, mentre per il prednisolone orale questa cinetica è più complessa e difficile da prevedere la dose necessaria per raggiungere una concentrazione specifica.

Pertanto, il presente studio intende valutare l'efficacia e gli effetti avversi della ciclofosfamide (schema EUROLUPUS) associati alla dose abituale di GC rispetto a EUROLUPUS senza regime extra orale di GC.

Il numero stimato di pazienti era di 116 pazienti per ciascun braccio (considerando un errore α = 0,05 e una potenza (1-β) dell'80%).

Nelle riacutizzazioni moderate, dovute ad altre manifestazioni sistemiche, è consentito l'uso di un massimo di 20 mg/die di prednisone per 1 mese e una riduzione progressiva di 5 mg ogni 15 giorni fino alla sospensione. Saranno vietate altre immunoglobuline immunosoppressive, biologiche, per via endovenosa o plasmaferesi.

Per quanto riguarda le statistiche, verrà eseguita un'analisi Intention-To-Treat (ITT) per i pazienti randomizzati, in modo che i pazienti che presentano effetti collaterali o scarsa aderenza al trattamento rimarranno nel gruppo randomizzato e saranno valutati alla settimana 24.

La proporzione di pazienti che raggiungono la remissione completa e parziale alla settimana 24 sarà confrontata con il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. La stessa metodologia statistica verrà applicata per confrontare il numero di eventi elencati come endpoint secondari.