CICLONES - Dose baixa de ciclofosfamida e sem esteróide extra (CYCLONES)

O uso de glicocorticóides (GC) aumentou muito a sobrevida dos pacientes com LES, principalmente nos casos de nefrite e uma melhora mais significativa para 80% com a introdução da terapia combinada com imunossupressores no final da década de 1960. Esse regime terapêutico, porém, resulta em incidência muito alta de danos irreversíveis ao paciente, associados em mais de 70% dos casos ao uso de GC e em menor proporção ao uso de ciclofosfamida em dose elevada. Nos últimos anos, alguns esquemas menos tóxicos têm sido propostos. O uso de ciclofosfamida em baixa dose tem demonstrado eficácia igual à alta dose na indução da remissão da nefrite lúpica com seguimento de quinze anos.

Em relação ao GC, doses menores de pulso de metilprednisolona (MP) demonstraram eficácia semelhante e menor risco de infecção. Além disso, estudos retrospectivos descobriram que altas doses de GC oral durante o período de indução estão associadas a uma maior incidência de efeitos colaterais sem um aumento correspondente na eficácia. Mas foi apenas em 2013 que foi publicado o primeiro estudo que não utilizou GC oral no tratamento da indução de nefrite lúpica com excelentes resultados.

Na área de transplante, já existem vários ensaios minimizando o uso de GC propondo nos primeiros dias após o transplante o uso do pulso de metilprednisolona (MP) IV (dia 1, 500mg, dia 2, 250mg e dia 3, 125mg) seguido de GC oral por 4 dias (60mg, 40mg, 30mg e 20mg). Neste estudo, ocorreu a mesma incidência de rejeição aguda quando comparados aos pacientes tratados com GC oral por tempo prolongado.

Em relação à via de administração do GC, é importante ressaltar que o MP é três vezes mais ativo pela via não genômica do que pela via genômica, o que, em tese, resulta em maior eficiência e menor efeito colateral, quando comparado ao GC via oral que tem potência semelhante através das duas vias. Além disso, a MP tem uma farmacocinética mais simples e proporcional à dose, enquanto para a prednisolona oral essa cinética é mais complexa e difícil de prever a dose necessária para atingir uma concentração específica.

Portanto, o presente estudo pretende avaliar a eficácia e os efeitos adversos da ciclofosfamida (esquema EUROLUPUS) associada à dose usual de GC em comparação com o EUROLUPUS sem regime extra oral de GC.

O número estimado de pacientes foi de 116 pacientes para cada braço (considerando um erro α = 0,05 e um poder (1-β) de 80%).

Nas crises moderadas, por outras manifestações sistêmicas, é permitido o uso máximo de 20mg/dia de prednisona por 1 mês e redução progressiva de 5mg a cada 15 dias até a retirada. Outros imunossupressores, biológicos, imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese serão proibidos.

Em relação às estatísticas, será realizada uma análise de Intenção de Tratamento (ITT) para os pacientes randomizados, de modo que os pacientes que apresentem efeitos colaterais ou baixa adesão ao tratamento permaneçam no grupo randomizado e sejam avaliados na semana 24.

A proporção de pacientes que atingiram remissão completa e parcial na semana 24 será comparada pelo teste do qui-quadrado ou pelo teste exato de Fisher, conforme apropriado. A mesma metodologia estatística será aplicada para comparar o número de eventos listados como desfechos secundários.