心不全における食事性硝酸塩摂取の影響 (DiNOmo-HF)

背景: 心不全 (HF) は、先進国では 70 歳未満の人の 1 ～ 2%、70 歳以上の人の 10 ～ 20% に影響を与えます。英国では約 900,000 人が心不全に苦しんでいます。 いくつかの有望な前臨床ターゲットにもかかわらず、臨床翻訳は期待外れであり、新しい HF 治療薬の第 3 相試験の成功例はほとんどありません。 内皮一酸化窒素 (NO) 産生の根底にある古典的経路の機能不全は、心不全の構成的 NO 供給の欠乏を伴い、HF の病因において主要な役割を果たすと考えられています。 この減少した NO を置換/回復する新しい戦略には、治療の可能性があることが議論されています。

NO送達の方法としての有機硝酸塩は、急性心不全状況において有効な治療を提供する。 しかし、長期使用による耐性、タキフィラキシー、および内皮機能障害の発生により、慢性心疾患におけるそれらの有用性が大幅に制限されます。 したがって、耐性のない持続的な NO 送達のための代替方法が重要です。

最近の臨床研究は、無機硝酸塩が、最初に腸唾液回路を介して亜硝酸塩へ、続いて亜硝酸塩から NO への連続的な化学還元を通じてこの可能性を提供することを示しています。 特に、前臨床研究は、この経路を介した NO の送達が HF モデルに利益をもたらすことを示唆しています。 食物中の無機硝酸塩は、人間の NO を上昇させるための安全で非侵襲的な方法を提供することが知られており、1 日 1 回の用量 (5 ～ 6mmol) をビートルート ジュースの形で摂取すると、高血圧患者の血管機能を改善し、血圧を下げることができます。

HF 治療としての無機硝酸塩は、硝酸塩からの NO の生成に関与する重要な経路がキサンチン酸化還元酵素 (XOR) であるため、特に刺激的です。 HFで上方制御される酵素。 従来、XOR はスーパーオキシドと尿酸を生成するため、有害であると考えられていました。どちらも心機能に悪影響を及ぼし、心不全の転帰の悪化に関連しています。 ただし、XOR は、硝酸生物活性化の第 2 段階、つまり心臓での亜硝酸塩から NO への変換でも重要な役割を果たします。 重要なことに、HF などの XOR 活性が上昇した環境では、無機硝酸塩が体内に送達されると、スーパーオキシド/尿酸が減少し、同時に NO が上昇するという仮説が立てられました。 これは、従来の阻害剤を使用して酵素を単に阻害するよりも効果的であることが証明される可能性があります. 重要なことに、最近の研究 (EXACT-HF) では、アロプリノールによる XOR 阻害を有する患者の HF 再入院が減少する傾向が示されています。これらの効果がNO送達と組み合わされている場合、より大きな利益が見られる可能性があることが示唆されています.

研究の仮説と目的: 食事性無機硝酸塩が HF 患者に利益をもたらすかどうかを調査することを目的としています。 亜硝酸塩を上昇させることによる無機硝酸塩の送達がXORに基質を送達し、2倍の利点をもたらすかどうかを判断します。

調査計画: ニューヨーク心臓協会 (NHYA) クラス II-III HF 患者における無作為化二重盲検プラセボ対照並行 2 肢研究。 左心室駆出率（LVEF）のある患者

利点: この試験が肯定的であれば、心不全患者にとって安全で提供しやすい新しい治療オプションが特定されます。 NHS は、満たされていない重要なニーズがあり、医療サービスへの負担が増大している疾患に対して、新しい安価な薬物療法を提供することで利益を得ることができます。