Effetto dell'ingestione dietetica di nitrati nell'insufficienza cardiaca (DiNOmo-HF)

Sfondo: l'insufficienza cardiaca (HF) colpisce l'1-2% di quelli sotto i 70 anni e il 10-20% di quelli sopra i 70 anni nei paesi sviluppati; circa 900.000 persone nel Regno Unito soffrono di scompenso cardiaco. Nonostante diversi obiettivi preclinici promettenti, la traduzione clinica è stata deludente, con pochissimi studi di fase 3 riusciti di nuove terapie per lo scompenso cardiaco. Si ritiene che la disfunzione delle vie classiche che sono alla base della produzione endoteliale di ossido nitrico (NO), con carenza di NO costitutivo cardiaco, svolga un ruolo importante nella patogenesi dell'insufficienza cardiaca. È stato suggerito che le nuove strategie che sostituiscono/ripristinano questo NO diminuito hanno un potenziale terapeutico.

I nitrati organici, come metodo di somministrazione di NO, forniscono un trattamento efficace nell'ambito dello scompenso cardiaco acuto. Tuttavia, lo sviluppo di tolleranza, tachifilassi e disfunzione endoteliale con l'uso a lungo termine limita fortemente la loro utilità nelle malattie cardiache croniche. Metodi alternativi per la consegna prolungata di NO senza tolleranza sono quindi interessanti.

Recenti ricerche cliniche dimostrano che il nitrato inorganico offre questa possibilità attraverso la riduzione chimica sequenziale, prima attraverso il circuito enterosalivare a nitrito, e successivamente da nitrito a NO. In particolare, la ricerca preclinica suggerisce che la consegna di NO attraverso questo percorso conferisce benefici nei modelli HF. È noto che il nitrato inorganico dietetico fornisce un metodo sicuro e non invasivo per aumentare l'NO negli esseri umani e una dose una volta al giorno (5-6mmol), sotto forma di succo di barbabietola, può migliorare la funzione vascolare e ridurre la pressione sanguigna negli ipertesi.

Il nitrato inorganico come trattamento HF è particolarmente eccitante poiché un percorso chiave coinvolto nella generazione di NO dal nitrato è la xantina ossidoreduttasi (XOR); un enzima sovraregolato in HF. Convenzionalmente, lo XOR è considerato dannoso in quanto genera superossido e acido urico; entrambi esercitano effetti negativi sulla funzione cardiaca e sono associati a esiti peggiori nell'insufficienza cardiaca. Tuttavia, XOR svolge anche un ruolo importante nella seconda fase della bioattivazione dei nitrati: la conversione dei nitriti in NO nel cuore. È importante sottolineare che abbiamo ipotizzato che in un ambiente di attività XOR elevata, come HF, la consegna di nitrato inorganico al corpo comporterebbe riduzioni di superossido/acido urico con aumenti concomitanti di NO. Ciò potrebbe rivelarsi più efficace della semplice inibizione dell'enzima mediante inibitori classici. È importante sottolineare che uno studio recente (EXACT-HF) ha mostrato una tendenza alla riduzione dei ricoveri per scompenso cardiaco in quelli con inibizione XOR tramite allopurinolo; è stato suggerito che si potrebbero vedere maggiori benefici se questi effetti fossero associati a NO consegna.

Ipotesi e obiettivi della ricerca: miriamo a indagare se il nitrato inorganico nella dieta fornisca benefici nei pazienti con scompenso cardiaco. Verificheremo se il rilascio di nitrati inorganici, aumentando i nitriti, fornisce substrato a XOR con conseguente duplice vantaggio: aumento della produzione di NO, riducendo contemporaneamente i livelli di superossido e acido urico.

Piano di indagine: uno studio parallelo randomizzato in doppio cieco controllato con placebo su pazienti con scompenso cardiaco di classe II-III della New York Heart Association (NHYA). Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)

Benefici: questo studio, se positivo, identificherà una nuova opzione terapeutica sicura e di facile somministrazione per i pazienti con scompenso cardiaco. Il NHS trarrebbe vantaggio fornendo una nuova farmacoterapia poco costosa per una malattia con un significativo bisogno insoddisfatto e un onere crescente per il servizio sanitario.