Efecto de la ingesta de nitrato en la dieta en la insuficiencia cardíaca (DiNOmo-HF)

Antecedentes: La insuficiencia cardíaca (IC) afecta al 1-2% de los menores de 70 años y al 10-20% de los mayores de 70 años en los países desarrollados; aproximadamente 900.000 personas en el Reino Unido sufren de insuficiencia cardíaca. A pesar de varios objetivos preclínicos prometedores, la traducción clínica ha sido decepcionante, con muy pocos estudios exitosos de fase 3 de nuevas terapias para la insuficiencia cardíaca. Se cree que la disfunción de las vías clásicas que subyacen a la producción de óxido nítrico (NO) endotelial, con un suministro deficiente de NO constitutivo cardíaco, desempeña un papel importante en la patogenia de la insuficiencia cardíaca. Se ha discutido que las nuevas estrategias que reemplazan/restauran este NO disminuido tienen potencial terapéutico.

Los nitratos orgánicos, como método de suministro de NO, proporcionan un tratamiento eficaz en el contexto de la IC aguda. Sin embargo, el desarrollo de tolerancia, taquifilaxia y disfunción endotelial con el uso a largo plazo limita gravemente su utilidad en la cardiopatía crónica. Por lo tanto, son de interés métodos alternativos para el suministro sostenido de NO sin tolerancia.

Investigaciones clínicas recientes demuestran que el nitrato inorgánico ofrece esta posibilidad a través de la reducción química secuencial, primero a través del circuito enterosalivar a nitrito y, posteriormente, de nitrito a NO. En particular, la investigación preclínica sugiere que la administración de NO a través de esta vía brinda beneficios en los modelos de IC. Se sabe que el nitrato inorgánico en la dieta proporciona un método seguro y no invasivo para elevar el NO en humanos, y una dosis una vez al día (5-6mmol), en forma de jugo de remolacha, puede mejorar la función vascular y reducir la presión arterial en hipertensos.

El nitrato inorgánico como tratamiento de HF es particularmente emocionante ya que una vía clave involucrada en la generación de NO a partir de nitrato es la xantina oxidorreductasa (XOR); una enzima sobrerregulada en HF. Convencionalmente, XOR se considera perjudicial ya que genera superóxido y ácido úrico; ambos ejercen efectos negativos sobre la función cardíaca y se asocian con peores resultados en la IC. Sin embargo, XOR también juega un papel importante en el segundo paso de la bioactivación de nitrato: la conversión de nitrito en NO en el corazón. Es importante destacar que hemos planteado la hipótesis de que en un entorno de actividad XOR elevada, como la HF, la entrega de nitrato inorgánico al cuerpo daría como resultado reducciones en superóxido/ácido úrico con elevaciones concomitantes en NO. Esto podría resultar más eficaz que simplemente inhibir la enzima usando inhibidores clásicos. Es importante destacar que un estudio reciente (EXACT-HF) ha mostrado una tendencia a la reducción de las reinternaciones por insuficiencia cardíaca en aquellos con inhibición de XOR a través de alopurinol; se ha sugerido que podrían verse mayores beneficios si estos efectos se combinan con la administración de NO.

Hipótesis y objetivos de la investigación: Nuestro objetivo es investigar si el nitrato inorgánico en la dieta proporciona beneficios en pacientes con insuficiencia cardíaca. Determinaremos si la entrega de nitrato inorgánico al elevar el nitrito entrega sustrato a XOR, lo que resulta en un beneficio doble: aumenta la producción de NO, al mismo tiempo que reduce los niveles de superóxido y ácido úrico.

Plan de investigación: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, paralelo, de dos extremidades en pacientes con IC de clase II-III de la New York Heart Association (NHYA). Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)

Beneficios: este ensayo, si es positivo, identificará una opción terapéutica nueva, segura y fácil de administrar para los pacientes con insuficiencia cardíaca. El NHS se beneficiaría al proporcionar una nueva farmacoterapia económica para una enfermedad con una necesidad insatisfecha significativa y una carga cada vez mayor para el servicio de salud.