Wpływ spożycia azotanów w diecie na niewydolność serca (DiNOmo-HF)

Wstęp: Niewydolność serca (HF) dotyka 1-2% osób poniżej 70 roku życia i 10-20% osób powyżej 70 roku życia w krajach rozwiniętych; około 900 000 osób w Wielkiej Brytanii cierpi na HF. Pomimo kilku obiecujących celów przedklinicznych, tłumaczenie kliniczne było rozczarowujące, z bardzo nielicznymi udanymi badaniami fazy 3 nad nowymi lekami HF. Uważa się, że dysfunkcja klasycznych szlaków, które leżą u podstaw śródbłonkowej produkcji tlenku azotu (NO), z niedoborem konstytutywnego dostarczania NO przez serce, odgrywa główną rolę w patogenezie HF. Dyskutowano, że nowe strategie, które zastępują/przywracają ten zmniejszony NO, mają potencjał terapeutyczny.

Azotany organiczne, jako metoda dostarczania NO, zapewniają skuteczne leczenie w ostrej niewydolności serca. Jednak rozwój tolerancji, tachyfilaksji i dysfunkcji śródbłonka przy długotrwałym stosowaniu poważnie ogranicza ich użyteczność w przewlekłych chorobach serca. Interesujące są zatem alternatywne metody przedłużonego dostarczania NO bez tolerancji.

Ostatnie badania kliniczne pokazują, że azotany nieorganiczne dają taką możliwość poprzez sekwencyjną redukcję chemiczną, najpierw przez obwód jelitowo-śliniany do azotynów, a następnie z azotynów do NO. W szczególności badania przedkliniczne sugerują, że dostarczanie NO tą drogą przynosi korzyści w modelach HF. Wiadomo, że nieorganiczny azotan w diecie zapewnia bezpieczną i nieinwazyjną metodę podnoszenia NO u ludzi, a dawka raz dziennie (5-6 mmol), w postaci soku z buraków, może poprawić funkcje naczyniowe i obniżyć ciśnienie krwi u osób z nadciśnieniem.

Azotan nieorganiczny jako leczenie HF jest szczególnie ekscytujący, ponieważ kluczowym szlakiem związanym z wytwarzaniem NO z azotanu jest oksydoreduktaza ksantynowa (XOR); enzym regulowany w górę w HF. Konwencjonalnie XOR jest uważany za szkodliwy, ponieważ generuje ponadtlenek i kwas moczowy; oba wywierają negatywny wpływ na czynność serca i wiążą się z gorszymi rokowaniami w HF. Jednak XOR odgrywa również ważną rolę w drugim etapie bioaktywacji azotanów: konwersji azotynów do NO w sercu. Co ważne, postawiliśmy hipotezę, że w środowisku o podwyższonej aktywności XOR, takim jak HF, dostarczanie nieorganicznego azotanu do organizmu spowodowałoby zmniejszenie nadtlenku/kwasu moczowego z towarzyszącym podwyższeniem NO. Może to okazać się bardziej skuteczne niż zwykłe hamowanie enzymu za pomocą klasycznych inhibitorów. Co ważne, ostatnie badanie (EXACT-HF) wykazało tendencję do zmniejszania liczby ponownych hospitalizacji z powodu HF u osób z hamowaniem XOR przez allopurynol; zasugerowano, że można zaobserwować większe korzyści, jeśli efekty te są połączone z dostarczaniem NO.

Hipoteza badawcza i cele: Naszym celem jest zbadanie, czy nieorganiczny azotan w diecie przynosi korzyści pacjentom z HF. Ustalimy, czy dostarczanie azotanów nieorganicznych poprzez podwyższenie poziomu azotynów dostarcza substratu do XOR, co daje podwójną korzyść: zwiększenie produkcji NO, przy jednoczesnym obniżeniu poziomu nadtlenku i kwasu moczowego.

Plan badania: randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, równoległe, dwukończynowe badanie pacjentów z HF klasy II-III wg New York Heart Association (NHYA). Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF)

Korzyści: To badanie, jeśli będzie pozytywne, pozwoli zidentyfikować nową, bezpieczną i łatwą do zastosowania opcję terapeutyczną dla pacjentów z HF. NHS odniósłby korzyści, zapewniając nową, niedrogą farmakoterapię choroby, której potrzeby są niezaspokojone i która zwiększa obciążenie służby zdrowia.