Vliv příjmu dusičnanů ve stravě na srdeční selhání (DiNOmo-HF)

Pozadí: Srdeční selhání (HF) postihuje 1–2 % osob mladších 70 let a 10–20 % osob starších 70 let ve vyspělých zemích; přibližně 900 000 lidí ve Spojeném království trpí HF. Navzdory několika slibným předklinickým cílům byl klinický překlad zklamáním, s velmi malým počtem úspěšných studií fáze 3 nových léčebných přípravků pro srdeční selhání. Dysfunkce klasických drah, které jsou základem endoteliální produkce oxidu dusnatého (NO), s nedostatečným srdečním konstitutivním přívodem NO, se považuje za hlavní roli v patogenezi srdečního selhání. Bylo naznačeno, že nové strategie, které nahrazují/obnovují tento snížený NO, mají terapeutický potenciál.

Organické nitráty, jako způsob dodávání NO, poskytují účinnou léčbu v akutním srdečním selhání. Rozvoj tolerance, tachyfylaxe a endoteliální dysfunkce při dlouhodobém užívání však výrazně omezuje jejich využitelnost u chronického srdečního onemocnění. Proto jsou zajímavé alternativní metody pro trvalé dodávání NO bez tolerance.

Nedávný klinický výzkum ukazuje, že anorganické dusičnany nabízejí tuto možnost prostřednictvím sekvenční chemické redukce, nejprve prostřednictvím enterosalivárního okruhu na dusitany a následně z dusitanů na NO. Zejména předklinický výzkum naznačuje, že podávání NO touto cestou přináší výhody v modelech HF. Je známo, že dietní anorganický nitrát poskytuje bezpečnou a neinvazivní metodu ke zvýšení NO u lidí a dávka jednou denně (5-6 mmol) ve formě šťávy z červené řepy může zlepšit vaskulární funkci a snížit krevní tlak u hypertoniků.

Anorganický dusičnan jako léčba HF je obzvláště vzrušující, protože klíčovou cestou zahrnutou do tvorby NO z nitrátu je xanthinoxidoreduktáza (XOR); enzym upregulovaný v HF. Konvenčně je XOR považován za škodlivý, protože vytváří superoxid a kyselinu močovou; oba mají negativní účinky na srdeční funkci a jsou spojeny s horšími výsledky u srdečního selhání. XOR však hraje důležitou roli i ve druhém kroku bioaktivace dusičnanů: přeměně dusitanů na NO v srdci. Důležité je, že jsme předpokládali, že v prostředí se zvýšenou aktivitou XOR, jako je HF, by dodávka anorganického dusičnanu do těla měla za následek snížení superoxidu/kyseliny močové se současným zvýšením NO. To se může ukázat jako účinnější než pouhá inhibice enzymu pomocí klasických inhibitorů. Důležité je, že nedávná studie (EXACT-HF) ukázala trend snížení rehospitalizací HF u pacientů s inhibicí XOR prostřednictvím alopurinolu; bylo navrženo, že větší přínosy lze pozorovat, pokud jsou tyto účinky spojeny s podáváním NO.

Výzkumná hypotéza a cíle: Naším cílem je prozkoumat, zda příjem anorganických dusičnanů ve stravě u pacientů se srdečním selháním. Zjistíme, zda dodávka anorganických dusičnanů zvýšením dusitanů dodává substrát do XOR, což má dvojí přínos: zvýšení produkce NO při současném snížení hladin superoxidu a kyseliny močové.

Plán vyšetřování: randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná paralelní studie dvou končetin u pacientů se srdečním selháním třídy II-III New York Heart Association (NHYA). Pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF)

Výhody: Tato studie, pokud bude pozitivní, identifikuje novou, bezpečnou a snadno aplikovatelnou terapeutickou možnost pro pacienty se srdečním selháním. NHS by prospělo poskytování nové levné farmakoterapie pro onemocnění s významnou neuspokojenou potřebou a zvyšující se zátěží pro zdravotní služby.