Ruokavalion nitraattien nauttimisen vaikutus sydämen vajaatoimintaan (DiNOmo-HF)

Tausta: Sydämen vajaatoiminta (HF) vaikuttaa 1-2 %:iin alle 70-vuotiaista ja 10-20 %:iin yli 70-vuotiaista kehittyneissä maissa; Yhdistyneessä kuningaskunnassa noin 900 000 ihmistä kärsii HF:stä. Useista lupaavista prekliinisistä tavoitteista huolimatta kliininen käännös on ollut pettymys, sillä uusien HF-lääkkeiden vaiheen 3 tutkimukset ovat onnistuneet hyvin harvoin. Endoteelisen typpioksidin (NO) tuotannon taustalla olevien klassisten polkujen toimintahäiriöillä ja sydämen konstitutiivisen NO-syötön puutteella uskotaan olevan tärkeä rooli HF:n patogeneesissä. On väitetty, että uusilla strategioilla, jotka korvaavat/palauttavat tämän vähentyneen NO:n, on terapeuttista potentiaalia.

Orgaaniset nitraatit NO-jakelumenetelmänä tarjoavat tehokkaan hoidon akuutissa HF-ympäristössä. Toleranssin, takyfylaksia ja endoteelin toimintahäiriön kehittyminen pitkäaikaisessa käytössä rajoittaa kuitenkin vakavasti niiden käyttöä kroonisissa sydänsairauksissa. Vaihtoehtoiset menetelmät jatkuvalle NO:n luovutukselle ilman toleranssia ovat siksi kiinnostavia.

Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset osoittavat, että epäorgaaninen nitraatti tarjoaa tämän mahdollisuuden peräkkäisen kemiallisen pelkistyksen kautta, ensin enterosalivarikon kautta nitriitiksi ja sitten nitriitistä NO:ksi. Erityisesti esikliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että NO:n toimittaminen tämän reitin kautta tuo hyötyä HF-malleissa. Ruokavalion epäorgaanisen nitraatin tiedetään tarjoavan turvallisen ja ei-invasiivisen menetelmän NO:n nostamiseen ihmisillä, ja kerran päivässä annettava annos (5-6 mmol), punajuurimehun muodossa, voi parantaa verisuonten toimintaa ja alentaa verenpainetta verenpainepotilailla.

Epäorgaaninen nitraatti HF-käsittelynä on erityisen jännittävää, koska avainreitti, joka liittyy NO:n muodostukseen nitraatista, on ksantiinioksidoreduktaasi (XOR); entsyymi, joka on säädelty HF:ssä. Perinteisesti XOR:ta pidetään haitallisena, koska se tuottaa superoksidia ja virtsahappoa; molemmilla on kielteisiä vaikutuksia sydämen toimintaan, ja ne liittyvät huonompiin tuloksiin HF:ssä. XOR:lla on kuitenkin myös tärkeä rooli nitraattien bioaktivaation toisessa vaiheessa: nitriitin muuntamisessa NO:ksi sydämessä. Tärkeää on, että olemme olettaneet, että ympäristössä, jossa on kohonnut XOR-aktiivisuus, kuten HF, epäorgaanisen nitraatin toimittaminen kehoon johtaisi superoksidin/virtsahapon vähenemiseen ja samanaikaisesti NO-pitoisuuden nousuun. Tämä saattaa osoittautua tehokkaammaksi kuin pelkkä entsyymin inhibointi käyttämällä klassisia inhibiittoreita. Tärkeää on, että äskettäinen tutkimus (EXACT-HF) on osoittanut suuntauksen vähentyneeseen HF-uudelleensairaalaan joutumiseen niillä, joilla on allopurinolin aiheuttama XOR-esto; on ehdotettu, että suuremmat hyödyt saataisiin nähdä, jos nämä vaikutukset yhdistetään NO-toimitukseen.

Tutkimushypoteesi ja tavoitteet: Pyrimme tutkimaan, onko ruokavalion epäorgaaninen nitraatista hyötyä HF-potilaille. Selvitämme, toimittaako epäorgaaninen nitraattitoimitus nostamalla nitriittiä substraatin XOR:iin, mikä johtaa kaksinkertaiseen hyötyyn: lisää NO-tuotantoa ja samalla vähentää superoksidi- ja virtsahappotasoja.

Tutkimussuunnitelma: satunnaistettu kaksoissokko lumekontrolloitu rinnakkaistutkimus New York Heart Associationin (NHYA) luokan II-III HF-potilailla. Potilaat, joilla on vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF)

Edut: Tämä koe, jos se on positiivinen, tunnistaa uuden, turvallisen ja helposti annettavan hoitovaihtoehdon HF-potilaille. NHS hyötyisi tarjoamalla uutta edullista lääkehoitoa sairauteen, jolla on merkittävää tyydyttämätöntä tarvetta ja kasvavaa taakkaa terveyspalveluille.