Эффект приема пищевых нитратов при сердечной недостаточности (DiNOmo-HF)

Актуальность: Сердечная недостаточность (СН) поражает 1-2% лиц моложе 70 лет и 10-20% лиц старше 70 лет в развитых странах; примерно 900 000 человек в Великобритании страдают сердечной недостаточностью. Несмотря на несколько многообещающих доклинических целей, клиническая трансформация была разочаровывающей, с очень небольшим количеством успешных исследований фазы 3 новых терапевтических средств для лечения HF. Считается, что дисфункция классических путей, лежащих в основе эндотелиальной продукции оксида азота (NO), при дефиците конститутивного поступления NO в сердце играет важную роль в патогенезе СН. Было высказано мнение, что новые стратегии, которые заменяют/восстанавливают это уменьшенное количество NO, обладают терапевтическим потенциалом.

Органические нитраты как метод доставки NO обеспечивают эффективное лечение в условиях острой СН. Однако развитие толерантности, тахифилаксии и эндотелиальной дисфункции при длительном применении серьезно ограничивает их применение при хронических заболеваниях сердца. Поэтому представляют интерес альтернативные методы устойчивой доставки NO без толерантности.

Недавние клинические исследования показывают, что неорганические нитраты дают такую ​​возможность за счет последовательного химического восстановления, сначала через кишечно-слюнный контур до нитритов, а затем от нитритов до NO. В частности, доклинические исследования показывают, что доставка NO по этому пути приносит пользу в моделях СН. Известно, что пищевые неорганические нитраты представляют собой безопасный и неинвазивный метод повышения уровня NO у людей, а однократная суточная доза (5-6 ммоль) в виде свекольного сока может улучшить функцию сосудов и снизить артериальное давление у гипертоников.

Неорганические нитраты в качестве лечения HF особенно интересны, поскольку ключевым путем, участвующим в образовании NO из нитратов, является ксантиноксидоредуктаза (XOR); фермент активируется при HF. Традиционно XOR считается вредным, поскольку он генерирует супероксид и мочевую кислоту; оба оказывают негативное влияние на сердечную функцию и связаны с худшими исходами при СН. Однако XOR также играет важную роль на втором этапе биоактивации нитратов: превращении нитрита в NO в сердце. Важно отметить, что мы выдвинули гипотезу о том, что в среде с повышенной активностью XOR, такой как HF, доставка неорганических нитратов в организм приведет к снижению супероксида/мочевой кислоты с сопутствующим повышением NO. Это может оказаться более эффективным, чем простое ингибирование фермента с помощью классических ингибиторов. Важно отметить, что недавнее исследование (EXACT-HF) показало тенденцию к снижению числа повторных госпитализаций по поводу СН у пациентов с ингибированием XOR с помощью аллопуринола; было высказано предположение, что большие преимущества могут быть замечены, если эти эффекты сочетаются с доставкой NO.

Гипотеза и цели исследования: мы стремимся выяснить, приносит ли диетический неорганический нитрат пользу пациентам с сердечной недостаточностью. Мы определим, доставляет ли доставка неорганических нитратов путем повышения уровня нитритов субстрат в XOR, что приводит к двойному преимуществу: увеличению производства NO при одновременном снижении уровней супероксида и мочевой кислоты.

План исследования: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное двухконечное исследование у пациентов с сердечной недостаточностью II-III классов Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NHYA). Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ)

Преимущества: в случае положительного результата это исследование определит новый, безопасный и простой в применении терапевтический вариант для пациентов с сердечной недостаточностью. Национальная служба здравоохранения выиграет, предоставив новую недорогую фармакотерапию для болезни со значительной неудовлетворенной потребностью и увеличивающейся нагрузкой на службу здравоохранения.