Wirkung der diätetischen Nitrataufnahme bei Herzinsuffizienz (DiNOmo-HF)

Hintergrund: Herzinsuffizienz (HI) betrifft 1–2 % der unter 70-Jährigen und 10–20 % der über 70-Jährigen in Industrieländern; etwa 900.000 Menschen im Vereinigten Königreich leiden an Herzinsuffizienz. Trotz mehrerer vielversprechender präklinischer Ziele war die klinische Umsetzung enttäuschend, da es nur sehr wenige erfolgreiche Phase-3-Studien zu neuen HF-Therapeutika gab. Es wird angenommen, dass die Dysfunktion der klassischen Wege, die der endothelialen Stickstoffmonoxid (NO)-Produktion zugrunde liegen, zusammen mit einer unzureichenden kardialen konstitutiven NO-Versorgung eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Herzinsuffizienz spielt. Es wurde diskutiert, dass neue Strategien, die dieses verringerte NO ersetzen/wiederherstellen, therapeutisches Potenzial haben.

Die organischen Nitrate als Methode der NO-Verabreichung bieten eine wirksame Behandlung in der akuten HF-Umgebung. Die Entwicklung von Toleranz, Tachyphylaxie und Endotheldysfunktion bei Langzeitanwendung schränkt jedoch ihre Nützlichkeit bei chronischen Herzerkrankungen stark ein. Daher sind alternative Verfahren zur anhaltenden NO-Abgabe ohne Toleranz von Interesse.

Jüngste klinische Forschungen zeigen, dass anorganisches Nitrat diese Möglichkeit durch sequentielle chemische Reduktion bietet, zuerst über den enterosalen Kreislauf zu Nitrit und anschließend von Nitrit zu NO. Insbesondere die vorklinische Forschung deutet darauf hin, dass die Abgabe von NO über diesen Weg in Herzinsuffizienzmodellen Vorteile bringt. Es ist bekannt, dass diätetisches anorganisches Nitrat eine sichere und nicht-invasive Methode zur Erhöhung von NO beim Menschen darstellt, und eine einmal tägliche Dosis (5-6 mmol) in Form von Rote-Beete-Saft kann die Gefäßfunktion verbessern und den Blutdruck bei Bluthochdruck senken.

Anorganisches Nitrat als HF-Behandlung ist besonders spannend, da ein Schlüsselweg, der an der Erzeugung von NO aus Nitrat beteiligt ist, die Xanthin-Oxidoreduktase (XOR) ist; ein in HF hochreguliertes Enzym. Herkömmlicherweise wird XOR als schädlich angesehen, da es Superoxid und Harnsäure erzeugt; beide wirken sich negativ auf die Herzfunktion aus und sind mit schlechteren Ergebnissen bei Herzinsuffizienz verbunden. XOR spielt jedoch auch eine wichtige Rolle im zweiten Schritt der Nitrat-Bioaktivierung: der Umwandlung von Nitrit in NO im Herzen. Wichtig ist, dass wir die Hypothese aufgestellt haben, dass in einer Umgebung mit erhöhter XOR-Aktivität, wie z. B. HF, die Abgabe von anorganischem Nitrat an den Körper zu einer Verringerung von Superoxid/Harnsäure bei gleichzeitiger Erhöhung von NO führen würde. Dies könnte sich als wirksamer erweisen, als das Enzym einfach mit klassischen Inhibitoren zu hemmen. Wichtig ist, dass eine kürzlich durchgeführte Studie (EXACT-HF) einen Trend zu weniger HF-Rehospitalisierungen bei Patienten mit XOR-Hemmung durch Allopurinol gezeigt hat; Es wurde vermutet, dass größere Vorteile zu sehen sind, wenn diese Wirkungen mit der Abgabe von NO gekoppelt werden.

Forschungshypothese und -ziele: Unser Ziel ist es zu untersuchen, ob diätetisches anorganisches Nitrat bei Patienten mit Herzinsuffizienz von Nutzen ist. Wir werden bestimmen, ob die Zufuhr von anorganischem Nitrat durch Erhöhung des Nitrits Substrat für XOR liefert, was zu einem zweifachen Vorteil führt: Erhöhung der NO-Produktion bei gleichzeitiger Verringerung der Superoxid- und Harnsäurespiegel.

Untersuchungsplan: eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte parallele zweigliedrige Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz der Klassen II-III der New York Heart Association (NHYA). Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF)

Vorteile: Diese Studie wird im positiven Fall eine neue, sichere und einfach zu verabreichende Therapieoption für Herzinsuffizienzpatienten identifizieren. Der NHS würde davon profitieren, indem er eine neue kostengünstige Pharmakotherapie für eine Krankheit mit erheblichem ungedecktem Bedarf und zunehmender Belastung des Gesundheitswesens bereitstellt.