Effekt av diettinntak av nitrat ved hjertesvikt (DiNOmo-HF)

Bakgrunn: Hjertesvikt (HF) rammer 1-2 % av de under 70 år, og 10-20 % av de over 70 år i utviklede land; ca. 900 000 mennesker i Storbritannia lider av HF. Til tross for flere lovende prekliniske mål, har klinisk oversettelse vært skuffende, med svært få vellykkede fase 3-studier av nye HF-terapier. Dysfunksjon av de klassiske banene som ligger til grunn for produksjon av endotel nitrogenoksid (NO), med mangelfull hjertekonstitutiv NO-tilførsel, antas å spille en viktig rolle i patogenesen av HF. Det har blitt påpekt at nye strategier som erstatter/gjenoppretter dette reduserte NO har terapeutisk potensial.

De organiske nitratene, som en metode for NO-tilførsel, gir en effektiv behandling i akutt HF-setting. Utviklingen av toleranse, takyfylakse og endoteldysfunksjon ved langvarig bruk begrenser imidlertid deres nytte ved kronisk hjertesykdom. Alternative metoder for vedvarende NO-levering uten toleranse er derfor av interesse.

Nyere klinisk forskning viser at uorganisk nitrat tilbyr denne muligheten gjennom sekvensiell kjemisk reduksjon, først via enterosaliværkretsen til nitritt, og deretter fra nitritt til NO. Spesielt antyder preklinisk forskning at levering av NO via denne veien gir fordeler i HF-modeller. Uorganisk nitrat i kosten er kjent for å gi en sikker og ikke-invasiv metode for å heve NO hos mennesker, og en dose én gang daglig (5-6 mmol), i form av en rødbetejuice, kan forbedre vaskulær funksjon og redusere blodtrykket hos hypertensive.

Uorganisk nitrat som HF-behandling er spesielt spennende siden en nøkkelvei involvert i generering av NO fra nitrat er xanthinoksidoreduktase (XOR); et enzym oppregulert i HF. Konvensjonelt anses XOR som skadelig ettersom det genererer superoksid og urinsyre; begge utøver negative effekter på hjertefunksjonen, og er assosiert med dårligere utfall ved HF. Imidlertid spiller XOR også en viktig rolle i det andre trinnet av nitratbioaktivering: konvertering av nitritt til NO i hjertet. Viktigere, vi har antatt at i et miljø med forhøyet XOR-aktivitet, som HF, vil levering av uorganisk nitrat til kroppen resultere i reduksjoner i superoksid/urinsyre med samtidig økning i NO. Dette kan vise seg å være mer effektivt enn bare å hemme enzymet ved å bruke klassiske hemmere. Viktigere er at en nylig studie (EXACT-HF) har vist en trend for reduserte HF-re-hospitaliseringer hos de med XOR-hemming via allopurinol; det har blitt antydet at større fordeler kan sees hvis disse effektene er kombinert med NO-tilførsel.

Forskningshypotese og mål: Vi tar sikte på å undersøke om uorganisk nitrat i kosten gir fordel hos pasienter med HF. Vi vil avgjøre om uorganisk nitrattilførsel ved å øke nitritt, leverer substrat til XOR, noe som resulterer i en dobbelt fordel: øker NO-produksjonen, samtidig som superoksid- og urinsyrenivåene reduseres.

Undersøkelsesplan: en randomisert dobbeltblind placebokontrollert parallell to-lem studie i New York Heart Association (NHYA) klasse II-III HF pasienter. Pasienter med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)

Fordeler: Hvis denne studien er positiv, vil den identifisere et nytt, trygt og enkelt å levere terapeutisk alternativ for HF-pasienter. NHS vil være tjent med å tilby en ny, rimelig farmakoterapi for en sykdom med betydelig udekket behov og økende belastning for helsevesenet.