Az étrendi nitrát lenyelés hatása szívelégtelenségben (DiNOmo-HF)

Háttér: A szívelégtelenség (HF) a 70 év alattiak 1-2%-át, a fejlett országokban a 70 év felettiek 10-20%-át érinti; az Egyesült Királyságban körülbelül 900 000 ember szenved szívelégtelenségben. Számos ígéretes preklinikai cél ellenére a klinikai fordítás csalódást okozott, és nagyon kevés sikeres 3. fázisú tanulmány készült az új HF-terápiákról. Az endoteliális nitrogén-monoxid (NO) termelés hátterében álló klasszikus útvonalak diszfunkciója, a szív konstitutív NO-ellátásának hiánya mellett, úgy gondolják, hogy jelentős szerepet játszanak a szívelégtelenség patogenezisében. Felvetődött, hogy az új stratégiák, amelyek ezt a csökkent NO-t helyettesítik/helyreállítják, terápiás potenciállal rendelkeznek.

A szerves nitrátok, mint az NO bejuttatásának módja, hatékony kezelést biztosítanak akut szívelégtelenség esetén. Azonban a tolerancia, a tachyphylaxia és az endothel diszfunkció kialakulása hosszú távú használat esetén súlyosan korlátozza azok alkalmazhatóságát krónikus szívbetegségben. Ezért érdekesek a tartós NO-leadás alternatív módszerei tolerancia nélkül.

A legújabb klinikai kutatások azt mutatják, hogy a szervetlen nitrát ezt a lehetőséget kínálja a szekvenciális kémiai redukció révén, először az enterosalivaráris körön keresztül nitritté, majd nitritből NO-vá. A preklinikai kutatások különösen azt sugallják, hogy az NO ezen az úton történő szállítása előnyös a HF modellekben. Az étrendi szervetlen nitrátról ismert, hogy biztonságos és nem invazív módszer az NO szintjének emelésére emberekben, és napi egyszeri adag (5-6 mmol) céklalé formájában javíthatja az érrendszeri működést és csökkentheti a vérnyomást magas vérnyomásban szenvedőkben.

A szervetlen nitrát HF-kezelésként különösen izgalmas, mivel a nitrátból NO-termelésben szerepet játszó kulcsút a xantin-oxidoreduktáz (XOR); a HF-ben felfelé szabályozott enzim. Hagyományosan az XOR-t károsnak tekintik, mivel szuperoxidot és húgysavat termel; mindkettő negatív hatással van a szívműködésre, és a szívelégtelenség rosszabb kimenetelével jár. A XOR azonban fontos szerepet játszik a nitrát bioaktiváció második lépésében is: a nitrit nitrit NO-vá történő átalakulásában a szívben. Fontos, hogy feltételeztük, hogy fokozott XOR-aktivitású környezetben, mint például a HF, a szervetlen nitrát szervezetbe juttatása a szuperoxid/húgysav csökkenését eredményezi, és ezzel párhuzamosan emelkedik a NO-szint. Ez hatékonyabbnak bizonyulhat, mint egyszerűen az enzim gátlása klasszikus inhibitorokkal. Fontos, hogy egy közelmúltban végzett tanulmány (EXACT-HF) azt a tendenciát mutatta ki, hogy az allopurinollal XOR-gátlásban szenvedőknél csökken a szívelégtelenség miatti ismételt kórházi kezelés; azt javasolták, hogy nagyobb előnyökkel járhat, ha ezek a hatások NO-szállítással párosulnak.

A kutatás hipotézise és célja: Célunk annak vizsgálata, hogy az étrendi szervetlen nitrát előnyös-e a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Meg fogjuk határozni, hogy a nitrit megemelésével a szervetlen nitrát szállítása szubsztrátot szállít-e az XOR-hez, ami kétszeres előnnyel jár: növeli az NO termelést, miközben ezzel egyidejűleg csökkenti a szuperoxid és a húgysav szintjét.

Vizsgálati terv: randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos, kétvégű vizsgálat a New York Heart Association (NHYA) II-III. osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegeken. Bal kamrai ejekciós frakcióban (LVEF) szenvedő betegek

Előnyök: Ha pozitív, ez a vizsgálat új, biztonságos és könnyen beadható terápiás lehetőséget azonosít a szívelégtelenségben szenvedő betegek számára. Az NHS előnyére válna, ha új, olcsó gyógyszeres terápiát biztosítana egy olyan betegségre, amely jelentős kielégítetlen szükségletekkel jár, és egyre nagyobb terhet ró az egészségügyi szolgálatra.