Effect van inname van nitraat via de voeding bij hartfalen (DiNOmo-HF)

Achtergrond: Hartfalen (HF) treft 1-2% van degenen onder de 70 jaar, en 10-20% van degenen ouder dan 70 jaar in ontwikkelde landen; ongeveer 900.000 mensen in het VK lijden aan HF. Ondanks verschillende veelbelovende preklinische doelen, is de klinische vertaling teleurstellend, met zeer weinig succesvolle fase 3-onderzoeken van nieuwe HF-therapieën. Disfunctie van de klassieke routes die ten grondslag liggen aan de endotheliale productie van stikstofmonoxide (NO), met een gebrekkige cardiale constitutieve NO-toevoer, wordt verondersteld een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van HF. Er is geopperd dat nieuwe strategieën die deze verminderde NO vervangen/herstellen therapeutisch potentieel hebben.

De organische nitraten, als methode voor NO-afgifte, zorgen voor een effectieve behandeling in de acute HF-omgeving. De ontwikkeling van tolerantie, tachyfylaxie en endotheliale disfunctie bij langdurig gebruik beperkt hun bruikbaarheid bij chronische hartaandoeningen echter ernstig. Alternatieve methoden voor langdurige NO-afgifte zonder tolerantie zijn daarom van belang.

Recent klinisch onderzoek toont aan dat anorganisch nitraat deze mogelijkheid biedt door sequentiële chemische reductie, eerst via het enterosalivair circuit naar nitriet en vervolgens van nitriet naar NO. Met name preklinisch onderzoek suggereert dat toediening van NO via deze route voordelen oplevert voor HF-modellen. Het is bekend dat anorganisch nitraat via de voeding een veilige en niet-invasieve methode biedt om NO bij mensen te verhogen, en een eenmaal daagse dosis (5-6 mmol), in de vorm van bietensap, kan de vasculaire functie verbeteren en de bloeddruk verlagen bij hypertensiepatiënten.

Anorganisch nitraat als HF-behandeling is bijzonder opwindend, aangezien een sleutelroute die betrokken is bij het genereren van NO uit nitraat xanthine-oxidoreductase (XOR) is; een enzym opgereguleerd in HF. Conventioneel wordt XOR als schadelijk beschouwd omdat het superoxide en urinezuur genereert; beide hebben een negatief effect op de hartfunctie en zijn geassocieerd met slechtere uitkomsten in HF. XOR speelt echter ook een belangrijke rol in de tweede stap van de bioactivatie van nitraat: de omzetting van nitriet in NO in het hart. Belangrijk is dat we hebben verondersteld dat in een omgeving met verhoogde XOR-activiteit, zoals HF, de afgifte van anorganisch nitraat aan het lichaam zou resulteren in verlagingen van superoxide/urinezuur met daarmee gepaard gaande verhogingen van NO. Dit zou effectiever kunnen zijn dan simpelweg het enzym te remmen met behulp van klassieke remmers. Belangrijk is dat een recente studie (EXACT-HF) een trend heeft aangetoond voor verminderde HF-heropnames bij mensen met XOR-remming via allopurinol; er is gesuggereerd dat er grotere voordelen kunnen worden gezien als deze effecten gepaard gaan met GEEN toediening.

Onderzoekshypothese en doelstellingen: We willen onderzoeken of anorganisch nitraat via de voeding voordeel biedt bij patiënten met HF. We zullen bepalen of anorganische nitraatafgifte door nitriet te verhogen, substraat aan XOR levert, wat resulteert in een tweevoudig voordeel: verhoging van de NO-productie, terwijl tegelijkertijd de superoxide- en urinezuurniveaus worden verlaagd.

Onderzoeksplan: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde parallelle studie met twee ledematen bij New York Heart Association (NHYA) klasse II-III HF-patiënten. Patiënten met linkerventrikelejectiefractie (LVEF)

Voordelen: Indien positief zal deze studie een nieuwe, veilige en gemakkelijk toe te dienen therapeutische optie voor HF-patiënten identificeren. De NHS zou er baat bij hebben door een nieuwe, goedkope farmacotherapie te bieden voor een ziekte met een aanzienlijke onvervulde behoefte en een toenemende belasting voor de gezondheidszorg.