Effekt af diætnitratindtagelse ved hjertesvigt (DiNOmo-HF)

Baggrund: Hjertesvigt (HF) rammer 1-2% af dem under 70 år og 10-20% af dem over 70 år i udviklede lande; cirka 900.000 mennesker i Storbritannien lider af HF. På trods af adskillige lovende prækliniske mål, har klinisk oversættelse været skuffende, med meget få vellykkede fase 3-studier af nye HF-terapier. Dysfunktion af de klassiske veje, der ligger til grund for endothelial nitrogenoxid (NO) produktion, med mangelfuld hjertekonstitutiv NO-forsyning, menes at spille en stor rolle i patogenesen af ​​HF. Det er blevet fremført, at nye strategier, der erstatter/genopretter dette formindskede NO, har terapeutisk potentiale.

De organiske nitrater, som en metode til NO-levering, giver en effektiv behandling i den akutte HF-indstilling. Udviklingen af ​​tolerance, takyfylakse og endotel dysfunktion ved langvarig brug begrænser imidlertid deres nytte ved kronisk hjertesygdom. Alternative metoder til vedvarende NO-levering uden tolerance er derfor af interesse.

Nyere klinisk forskning viser, at uorganisk nitrat giver denne mulighed gennem sekventiel kemisk reduktion, først via det enterosalivære kredsløb til nitrit, og efterfølgende fra nitrit til NO. Især tyder præklinisk forskning på, at levering af NO via denne vej giver fordele i HF-modeller. Uorganisk nitrat i kosten er kendt for at give en sikker og ikke-invasiv metode til at hæve NO hos mennesker, og en dosis én gang dagligt (5-6 mmol), i form af en rødbedejuice, kan forbedre vaskulær funktion og reducere blodtrykket hos hypertensive patienter.

Uorganisk nitrat som HF-behandling er særligt spændende, da en nøglevej involveret i dannelsen af ​​NO fra nitrat er xanthinoxidoreduktase (XOR); et enzym opreguleret i HF. Konventionelt betragtes XOR som skadelig, da det genererer superoxid og urinsyre; begge udøver negative effekter på hjertefunktionen og er forbundet med dårligere resultater i HF. XOR spiller dog også en vigtig rolle i det andet trin af nitratbioaktivering: omdannelse af nitrit til NO i hjertet. Vigtigt er det, at vi har antaget, at i et miljø med forhøjet XOR-aktivitet, såsom HF, vil levering af uorganisk nitrat til kroppen resultere i reduktioner i superoxid/urinsyre med samtidig stigning i NO. Dette kan vise sig at være mere effektivt end blot at hæmme enzymet ved hjælp af klassiske inhibitorer. Det er vigtigt, at en nylig undersøgelse (EXACT-HF) har vist en tendens til reducerede HF-genindlæggelser hos dem med XOR-hæmning via allopurinol; det er blevet foreslået, at der kan ses større fordele, hvis disse virkninger kombineres med NO-levering.

Forskningshypotese og mål: Vi sigter mod at undersøge, om kostens uorganiske nitrat giver gavn for patienter med HF. Vi vil afgøre, om afgivelse af uorganisk nitrat ved at hæve nitrit, leverer substrat til XOR, hvilket resulterer i en dobbelt fordel: øget NO-produktion, samtidig med at superoxid- og urinsyreniveauer reduceres.

Undersøgelsesplan: et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret parallelt studie med to lemmer i New York Heart Association (NHYA) klasse II-III HF-patienter. Patienter med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)

Fordele: Hvis dette forsøg er positivt, vil det identificere en ny, sikker og nem at levere terapeutisk mulighed for HF-patienter. NHS ville drage fordel af at tilbyde en ny billig farmakoterapi til en sygdom med betydeligt udækkede behov og stigende byrde for sundhedsvæsenet.