Efeito da Ingestão Dietética de Nitrato na Insuficiência Cardíaca (DiNOmo-HF)

Fundamento: A insuficiência cardíaca (IC) afeta 1-2% dos menores de 70 anos e 10-20% dos maiores de 70 anos nos países desenvolvidos; aproximadamente 900.000 pessoas no Reino Unido sofrem de IC. Apesar de vários alvos pré-clínicos promissores, a tradução clínica tem sido decepcionante, com muito poucos estudos bem-sucedidos de fase 3 de novas terapêuticas para IC. Acredita-se que a disfunção das vias clássicas subjacentes à produção endotelial de óxido nítrico (NO), com suprimento deficiente de NO constitutivo cardíaco, desempenhe um papel importante na patogênese da IC. Tem sido discutido que novas estratégias que substituem/restauram este NO diminuído têm potencial terapêutico.

Os nitratos orgânicos, como método de entrega de NO, proporcionam um tratamento eficaz na IC aguda. No entanto, o desenvolvimento de tolerância, taquifilaxia e disfunção endotelial com o uso a longo prazo limita severamente sua utilidade na doença cardíaca crônica. Métodos alternativos para entrega sustentada de NO sem tolerância são, portanto, de interesse.

Pesquisas clínicas recentes demonstram que o nitrato inorgânico oferece essa possibilidade por meio da redução química sequencial, primeiro via circuito entero-salivar para o nitrito e, posteriormente, do nitrito para o NO. Em particular, a pesquisa pré-clínica sugere que a entrega de NO por esta via confere benefícios em modelos de HF. O nitrato inorgânico dietético é conhecido por fornecer um método seguro e não invasivo para elevar o NO em humanos, e uma dose única diária (5-6mmol), na forma de suco de beterraba, pode melhorar a função vascular e reduzir a pressão arterial em hipertensos.

O nitrato inorgânico como tratamento de HF é particularmente interessante, pois uma via chave envolvida na geração de NO a partir do nitrato é a xantina oxidoredutase (XOR); uma enzima regulada positivamente em HF. Convencionalmente, o XOR é considerado prejudicial por gerar superóxido e ácido úrico; ambos exercem efeitos negativos sobre a função cardíaca e estão associados a piores desfechos na IC. No entanto, o XOR também desempenha um papel importante na segunda etapa da bioativação do nitrato: a conversão do nitrito em NO no coração. É importante ressaltar que levantamos a hipótese de que em um ambiente de atividade XOR elevada, como HF, a entrega de nitrato inorgânico ao corpo resultaria em reduções de superóxido/ácido úrico com elevações concomitantes de NO. Isso pode ser mais eficaz do que simplesmente inibir a enzima usando inibidores clássicos. É importante ressaltar que um estudo recente (EXACT-HF) mostrou uma tendência para reinternações por IC reduzidas naqueles com inibição de XOR via alopurinol; foi sugerido que maiores benefícios podem ser observados se esses efeitos forem associados à administração de NO.

Hipótese e objetivos de pesquisa: Nosso objetivo é investigar se o nitrato inorgânico dietético traz benefícios em pacientes com IC. Determinaremos se a entrega de nitrato inorgânico, elevando o nitrito, fornece substrato para XOR, resultando em um benefício duplo: aumento da produção de NO, enquanto reduz concomitantemente os níveis de superóxido e ácido úrico.

Plano de investigação: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, paralelo, de dois membros em pacientes com IC classe II-III da New York Heart Association (NHYA). Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)

Benefícios: Este estudo, se positivo, identificará uma opção terapêutica nova, segura e fácil de administrar para pacientes com IC. O NHS se beneficiaria ao fornecer uma nova farmacoterapia barata para uma doença com necessidades não atendidas significativas e carga crescente para o serviço de saúde.