未治療の転移性胃および食道腺癌における FOLFIRI と FOLFOX の代替療法 (LOGIC)

現在の知識と理論的根拠 胃食道 (GE) がんは非常に攻撃的な疾患であり、世界中のがん関連死の主な原因の 1 つです。 手術および放射線技術の改善と新しい薬剤の利用可能性にもかかわらず、再発性 GE 癌の予後は非常に悪いままです (1-4)。 GE がんは、致死率の高い固形臓器がんの 1 つです。 2015 年にカナダで新たに診断された推定 196,900 の癌のうち 5,600 (2.8%) が GE 癌でしたが、78,000 の癌関連死のうち 4,100 (5.2%) が GE 癌によるものでした (3)。 したがって、現在の治療法を改善するための新しい戦略の必要性は、GE がんの管理に不可欠です。

多くの臨床試験では、転移性胃がんと食道がんの治療が統合されており、胃がん、食道がん、または GE がん患者の大部分は、並行した化学療法レジメンで治療されています。 転移性 GE がん患者の治療の目標は、疾患を制御し、生活の質を維持または改善し、生存期間を延長することです。 化学療法と最善の支持療法を比較した 3 つの試験のメタアナリシスでは、化学療法の方が全生存期間に有意な利益がありました (ハザード比 [HR] 0.37; 95% CI 0.24 -0.55) (5)。 したがって、全身状態が適切な患者には化学療法を考慮する必要があります。

一般に、併用化学療法は、単剤化学療法と比較して、より高い奏効率、無増悪生存期間 (PFS)、および全生存期間 (OS) の向上に関連しています。 ほとんどの GE がん患者にとって、多剤併用化学療法が標準治療となります。

ECF (エピルビシン、シスプラチン、5-フルオロウラシル) は、依然として転移性 GE がんの第一選択治療の参考レジメンの 1 つです。 しかし、オキサリプラチン (O) とカペシタビン (X) の両方が、ECF レジメン (EOX、EOF、ECX) でそれぞれシスプラチン (C) と 5FU (F) の代わりに使用される場合、結果は少なくとも ECF と同じくらい良好です (6 ）。 FOLFOXもECFと比較され、同等の結果が得られています。 グループ間第 2 相試験では、ECF、イリノテカンおよびシスプラチン (IC)、または FOLFOX とセツキシマブの併用が評価され、ECF 群と FOLFOX 群で奏効率、PFS、および OS 中央値が同等であると結論付けられました。 FOLFOX ベースのレジメンは、他のレジメンと比較して治療の変更が少なくて済みます (7)。

イリノテカンベースのレジメンは、応答率と生存期間が 10 ～ 12 か月の範囲であるという点でも、シスプラチン/5FU よりも優れているように見えました (8,9)。 無作為化第 3 相試験では、FOLFIRI または ECX のいずれかに割り当てられた進行性胃または食道胃接合部 (EGJ) 腺癌の患者 416 人が評価されました (10)。 2 つのレジメン間で、PFS、OS、または奏効率の中央値に有意差はありませんでした。 治療失敗までの時間は、FOLFIRI に有利でした (5.1 か月対 4.2 か月)。 さらに、FOLFIRI は全体的に忍容性が高かった (グレード 3 または 4 の毒性率 69 対 ECX の 84%)。 DCF などのドセタキセルベースのレジメンは、シスプラチン/5-FU と比較して、応答、PFS、および OS で有意な改善を示していますが、グレード 3 または 4 の毒性の割合が高く、より毒性の高いレジメンであり、カナダでは一般的に使用されていません ( 11-13)。

多数の無作為化試験にもかかわらず、HER2 陰性の進行 GE がんに対する世界的に受け入れられている標準的な一次化学療法レジメンはありません。 17 の異なる化学療法レジメンと 37 の直接比較を組み込んだ 50 件の試験に 10,249 人の患者が参加した、転移性 GE がんに対する第一選択の化学療法試験のメタアナリシスでは、ECF や EOX などのアントラサイクリンを含むトリプレットとドセタキセルを含むトリプレット DCF がより効果的であることが示されました。有毒ですが、PFSまたはOSに関してフルオロピリミジンダブレットよりも優れているわけではありません（14）。 フルオロピリミジン非シスプラチン含有ダブレット、フルオロピリミジン-シスプラチンダブレット、およびすべてのトリプレットレジメンは、フルオロピリミジン単独と比較して全生存率の有意な改善を示しましたが、オキサリプラチン（FOx）またはイリノテカン（FI）を含むフルオロピリミジン-ノンシスプラチンダブレットは、フルオロピリミジンプラスと比較してOSを大幅に改善しましたシスプラチンダブレット (FI の場合、死亡の HR は 0.85、95% CI 0.71-0.99; FOx の場合、HR は 0.83、95% CI 0.71-0.98) でした。 シスプラチン/フルオロピリミジンのダブレットも、グレード 3 または 4 の毒性がより強かった。 さらに、55の適格な試験の4245人の患者を含むGASTRICグループの個々の患者データのメタ分析は、フルオロピリミジンおよびプラチナ製剤と組み合わせたエピルビシンの役割はないと結論付けました(15)。

したがって、有効性と毒性プロファイルに基づいて、フルオロピリミジンのダブレット FOLFOX または FOLFIRI は、シスプラチンのダブレット、アントラサイクリンのトリプレット、および DCF よりも好ましい第一選択療法です。 一次化学療法後に疾患が進行したかなりの数の患者は、主に全身状態の悪化または以前の治療に関連した副作用のために、それ以上の積極的な治療を受けない可能性があります。 5-FU とイリノテカンおよびオキサリプラチンの併用 (FOLFOXIRI) は、結腸直腸がんおよび膵臓がんの積極的なレジメンですが、副作用の発生率が高いことがわかっています。 さらに、このレジメンは現在、頻繁な長距離移動を必要とするサスカチュワン州の 2 つの主要な治療センターで実施されています。

LOGIC 試験は、未治療の転移性 GE がん患者に対する第一選択療法として、2 サイクルの FOLFOX と 2 サイクルの FOLFIRI を交互に行う (FOLFOX-FOLFIRI) という新しいレジメンの有効性と毒性を評価することを目的としています。 この新しいスケジュールは、3 種類の薬剤をすべて一緒に投与した場合に典型的に伴う毒性を伴うことなく、一次治療で 3 種類の有効成分を患者に投与します。 さらに、オキサリプラチンは重大な神経障害と関連しているため、交互のスケジュールでこの薬物の曝露を減らすと、神経毒性の蓄積が少なくなり、二次治療の使用が増加する可能性があります.

リサーチクエスチョンと仮説

• 未治療の転移性 GE がん患者に対する第一選択療法として隔週 FOLFOX と FOLFIRI を交互に行う新規治療レジメンは、他の利用可能な 2 剤および 3 剤レジメンと比較して効果があり、毒性が低いかどうか?
• 早期のフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影法 (FDG-PET) スキャン応答および他のバイオマーカーは、FOLFIRI と交互に FOLFOX で治療される転移性 GE 癌患者の PFS および OS の改善と相関するかどうか?
• FOLFIRI と FOLFIRI を交互に行う一次治療の FOLFOX を受けた転移性 GE 癌患者の二次治療の割合は?
• この新しいレジメン FOLFOX-FOLFIRI は毒性が低いが、転移性 GE 癌で利用可能な他の 2 剤および 3 剤レジメンと少なくとも同じくらい効果的であり、早期の FDG-PET 反応はより良い PFS 率と関連していると仮定します。 また、この新しいレジメンは、生後 3 か月および 6 か月での QOL の低下率が低いことと関連しているという仮説も立てています。

目的

3.1 主な目的

• FOLFOX-FOLFIRIで治療された転移性GEがん患者の無増悪生存期間を評価すること。
• FOLFOX-FOLFIRI で治療された患者の初期の FDG-PET スキャン応答と無増悪生存期間および QOL を含む、さまざまな臨床的および病理学的バイオマーカー間の相関関係を判断すること。

3.2 副次的な目的

• FOLFOXとFOLFIRIを交互に投与する患者の生活の質を評価すること。
• FOLFOXとFOLFIRIを交互に投与した患者の奏効率、治療失敗までの時間、および全生存期間を決定すること。
• FOLFOX と FOLFIRI を交互に使用した場合の神経毒性の割合など、治療毒性を評価する。

適格基準 4.1 包含基準

• 組織学的に証明された HER2 陰性の腺癌または低分化型食道癌、GE 接合部腫瘍、および胃癌の成人患者 (18 歳以上)。
• -測定可能または評価可能な転移性疾患。
• パフォーマンスステータス世界保健機関（WHO）0-2および3か月以上の平均余命。
• 進行性疾患に対する以前の化学療法はありません。
• 骨髄、肝臓、および腎臓の適切な機能。 4.2 除外基準
• 授乳または妊娠。
• -in situがんまたは非黒色腫皮膚がんを除く活動性の二次原発がん。
• 脳転移または軟膜癌腫症。
• -末梢神経障害を含む重度または代償性のない付随する病状。

メソッド

5.1 研究デザイン

• LOGIC 試験は、単群の第 2 相試験です。 5.2 サンプルサイズ
• 無作為化試験での併用化学療法による 40 ～ 50% の応答率に基づいて、80% の検出力を達成するために、この単群試験で必要なサンプルは、有意水準 5% および両側検定で N=36 です。 この力で、有効性と毒性の適切な分析と有意義な比較を行うことができます。

5.3 採用スケジュール

• 毎年、約 100 人の患者が、サスカチュワン州で胃がん、食道がん、胃食道がんと診断されています。 残念なことに、ほとんどの患者は診断時に進行性疾患を患っているか、根治的治療後に再発がんを発症しています。 それに基づいて、サスカチュワン州の 2 つの主要ながんセンター (サスカトゥーンがんセンターとアラン ブレアがんセンター) で毎月 2 ～ 3 人の患者を募集することができ、募集は 18 ～ 24 か月で完了します。

5.4 分析

• 奏効率と安定病率は、パーセンテージとその 95% CI で要約されます。 カプラン・マイヤー法を使用して生存曲線を分析し、ログランク検定を使用してグループ間の差異を分析します。 この新しいレジームの有効性と毒性は、公開された文献からの歴史的なコントロールと比較されます。 相関は 0.05 レベル (両側) で有意になります。 予後との相関関係についてさまざまな臨床的および病理学的要因を評価するために単変量解析が行われ、可能であれば多変量解析が行われます。 線形混合モデルを使用して、全体的な QOL および QOL の個別のコンポーネントの経時変化を評価します。

化学療法レジメン

6.1 FOLFOX 薬剤の投与タイミング オキサリプラチン 85 mg/m2 1 日目 ロイコボリン 400 mg/m2 1 日目 フルオロウラシル 400 mg/m2 1 日目 フルオロウラシル 2400 mg/m2 48 時間注入

• ECOG P 6.2 の患者向け FOLFIRI 薬物投与タイミング イリノチカン 180 mg/m2 1 日目 ロイコボリン 400 mg/m2 1 日目 フルオロウラシル 400 mg/m2 1 日目 フルオロウラシル 2400 mg/m 48 時間注入
• ECOG Pの患者向け

評価、介入、フォローアップ訪問 7.1 ベースライン評価

• 治療前の患者の評価には、完全な病歴と身体検査、全血球計算、腎機能と肝機能の検査 (ビリルビン、AST、アルカリホスファターゼ)、アルブミン、電解質、マグネシウム、カルシウム、血清癌胎児性 (CEA) レベルの測定、および患者の CT スキャンが含まれます。胸部、腹部、および骨盤 (治療開始から 4 週間以内のベースライン スキャン、その後は 4 サイクルごと)。
• 応答は、CTスキャンによる固形腫瘍の標準的な応答評価基準（RECIST）で評価され、FDG-PET / CTスキャンによって補完されます。

7.2 フォローアップ訪問

• FOLFOX および FOLFIRI の 2 回目のサイクルの前、および病歴、検査、CBC および分画、血小板、クレアチニン、LFT (ビリルビン、AST、アルカリホスファターゼ)、電解質、アルブミン、および血圧を注入する前に、患者を診察します。計測。

7.3 用量変更

• 毒性は、国立がん研究所 (NCI) の共通毒性基準バージョン 4 に従って等級付けされます。
• 特定の薬物の削減と神経毒性の管理は、FOLFOX および FOLFIRI の公表された推奨事項に従って、腫瘍専門医の裁量で行われます。

7.4 対応評価

• 反応は、CT スキャンによる固形腫瘍の標準的な反応評価基準 (RECIST) で評価され、FDG-PET/CT スキャンによって補完されます。

7.5 治療期間 最大 12 サイクルが計画されていますが、臨床的利益が得られる場合には、疾患が進行していない患者では、治療をプロトコルから外して継続することができます。 二次化学療法は、担当医師の裁量に委ねられます。

生活の質

• 生活の質 (QOL) は、患者の構造に焦点を当てています。 身体的健康、機能的状態、性的および心理社会的ドメインは、QOL 測定の重要な要素と見なされます。 EORTC 食道胃がんモジュール (QLQ-OG25) とともに、欧州がん研究治療機構 (EORTC) の生活の質アンケート コア 30 (QLQ-C30)。
• EORTC QLQ-C30は、がん全般のQOL測定に広く使用されている装置です。 これは 30 の項目で構成され、患者の反応が変換されて、5 つの機能スケール、9 つの症状スケール、および全体的な生活の質を表すスケールで 0 ～ 100 のスコアが生成されます。 機能尺度スコアが高いほどQOLが高く、症状尺度/項目スコアが高いほど症状のレベルが高いことを示します。
• QLQ-OG25には、嚥下障害、食事制限、逆流、嚥下痛、痛み、不安の6つのスケールがあります。 QLQ-OG25 は、食道癌、接合部癌、または胃癌患者の HRQL を評価する際に、EORTC QLQ-C30 を補足するために推奨されます (16)。 質問票は英語版とフランス語版の両方が用意されています。 QOL は、ベースラインで測定され、その後、疾患が進行するまで 4 週間ごとに測定されます。

相関科学

• 陽電子放出断層撮影法は、がん管理における解剖学的画像を補完するために一般的に使用されています (17)。 CT-PET スキャンは、解剖学的および代謝特性の両方を表す画像を可能にします。 PET/CT は、GE がんを含む多くの種類のがんの診断および治療評価のための効果的なツールとして登場しました。 FDG-PET/CT は、GE 癌の効果を評価するための効果的な非侵襲的ツールであると思われるという証拠が示唆されています (18,19)。 初期の FDG-PET 反応は、PFS および QOL と相関します。
• さらに、結果と、腫瘍グレード、リンパ球と好中球の比率、E-カドヘリン、線維芽細胞増殖因子受容体、TP53、マイクロサテライト不安定性などのさまざまなバイオマーカーとの相関関係が評価されます。 P53、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、E-カドヘリン、線維芽細胞増殖因子受容体、およびKi-67を含むいくつかのバイオマーカーに対する抗体を使用して、パラフィン包埋腫瘍標本の免疫組織化学分析が行われます。 さらに、プラズマ プロテオーム データベース (http://www.plasmaproteomedatabase.org) を使用して、新しいバイオ マーカーを識別します。 これらの分析の目的は、血漿プロテオームをコードする発現差のある腫瘍特異的遺伝子を特定することです。
• 差次的発現の勾配に基づいて腫瘍マーカーを選択し、患者の血漿サンプル（治療の0か月および2か月）でELISAアッセイを使用して少なくとも4つのマーカーを調べ、それらの予測値および予後値を評価します。

意義

• ECF や EOX などのアントラサイクリン含有トリプレット、または DCF などのドセタキセル含有トリプレットは毒性が高いが、FOLFOX や FOLFIRI などのフルオロピリミジンダブレットよりも優れているわけではないという間接的な証拠に基づいて、この研究は効果的な小説を開発することを目的としていますが、毒性が低い可能性があります転移性 GE がんの管理におけるレジメンは、一次治療設定における 2 つのアクティブなダブレットへの 100% の曝露とサルベージ二次治療の割合の改善の結果として、より長い疾患制御の可能性を提供します。
• さらに、この研究では、早期の FDG-PET/CT 応答、その他のさまざまな臨床的および病理学的変数、およびこの新しいレジメンを使用して PFS および QOL との相関関係を評価し、この非常に致命的な癌の治療を改善することを最終的な目標としています。 この結果は、将来の共同研究と国家レベルでの後期相試験の開発に使用されます。

ナレッジトランスレーション

• 研究結果は、さまざまなプラットフォームを使用して、医療専門家、患者とその家族、および意思決定者に提示されます。 調査結果は、P & T 委員会および PFAC メンバーと共有されます。 結果は、西カナダの消化器がんグループに提示されます。 調査結果は、ピアレビューされた科学雑誌に掲載され、国際、国内、および地域の会議で発表されます。