FOLFIRI im Wechsel mit FOLFOX bei unbehandeltem metastasiertem Adenokarzinom des Magens und der Speiseröhre (LOGIC)

Aktuelles Wissen und Begründung Magen- und Speiseröhrenkrebs (GE) ist eine hochaggressive Erkrankung und weltweit eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle. Trotz Verbesserungen bei Operations- und Bestrahlungstechniken und der Verfügbarkeit neuerer Wirkstoffe bleibt die Prognose von wiederkehrenden GE-Krebsarten sehr schlecht (1-4). GE-Krebs gehört zu den soliden Organkrebsarten mit einer hohen Sterblichkeitsrate. Obwohl 5.600 (2,8 %) der geschätzten 196.900 neu diagnostizierten Krebserkrankungen in Kanada im Jahr 2015 GE-Krebs waren, waren 4.100 (5,2 %) der 78.000 krebsbedingten Todesfälle auf GE-Krebs zurückzuführen (3). Der Bedarf an neuen Strategien zur Verbesserung der derzeitigen Therapie ist daher bei der Behandlung von GE-Krebs von entscheidender Bedeutung.

In vielen klinischen Studien wurde die Behandlung von metastasierendem Magen- und Speiseröhrenkrebs zusammengeführt, und die Mehrheit der Patienten mit Magen-, Speiseröhren- oder GE-Krebs wird mit einem parallelen Chemotherapieschema behandelt. Das Ziel der Behandlung von Patienten mit metastasiertem GE-Krebs ist es, die Krankheit zu kontrollieren, die Lebensqualität zu erhalten oder zu verbessern und das Überleben zu verlängern. In einer Metaanalyse von drei Studien zum Vergleich von Chemotherapie versus Best Supportive Care zeigte sich ein signifikanter Vorteil des Gesamtüberlebens zugunsten der Chemotherapie (Hazard Ratio [HR] 0,37; 95 % CI 0,24–0,55) (5). Daher sollte bei Patienten mit entsprechendem Leistungsstatus eine Chemotherapie in Erwägung gezogen werden.

Im Allgemeinen wurde eine Kombinationschemotherapie mit höheren Ansprechraten und einem besseren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu einer Einzelwirkstoff-Chemotherapie in Verbindung gebracht. Für die meisten Patienten mit GE-Krebs stellt die Kombinationschemotherapie den Behandlungsstandard dar.

Das ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil) bleibt eines der Referenzschemata für die Erstlinienbehandlung von metastasierendem GE-Krebs. Wenn jedoch sowohl Oxaliplatin (O) als auch Capecitabin (X) Cisplatin (C) bzw. 5FU (F) im ECF-Regime (EOX, EOF, ECX) ersetzen, sind die Ergebnisse mindestens so gut wie mit ECF (6 ). FOLFOX wurde auch mit vergleichbaren Ergebnissen mit ECF verglichen. Eine gruppenübergreifende Phase-2-Studie untersuchte ECF, Irinotecan und Cisplatin (IC) oder FOLFOX in Kombination mit Cetuximab und kam zu dem Schluss, dass Ansprechraten, PFS und medianes OS in den ECF- und FOLFOX-Gruppen vergleichbar waren. Das FOLFOX-basierte Regime erforderte im Vergleich zu anderen Regimen weniger Behandlungsmodifikationen (7).

Therapien auf Irinotecan-Basis schienen Cisplatin/5FU auch in Bezug auf die Ansprechraten und das Überleben im Bereich von 10–12 Monaten überlegen zu sein (8,9). Eine randomisierte Phase-3-Studie untersuchte 416 Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des ösophagogastrischen Übergangs (EGJ), denen entweder FOLFIRI oder ECX zugewiesen wurde (10). Es gab keine signifikanten Unterschiede beim medianen PFS, OS oder den Ansprechraten zwischen den beiden Regimen. Die Zeit bis zum Therapieversagen begünstigte FOLFIRI (5,1 gegenüber 4,2 Monate). Darüber hinaus wurde FOLFIRI insgesamt besser vertragen (Toxizitätsgrad 3 oder 4 69 versus 84 % mit ECX). Obwohl auf Docetaxel basierende Therapien wie DCF im Vergleich zu Cisplatin/5-FU eine signifikante Verbesserung des Ansprechens, des PFS und des Gesamtüberlebens gezeigt haben, ist es eine toxischere Therapie mit einer höheren Rate von Grad-3- oder -4-Toxizitäten und wird in Kanada nicht häufig angewendet ( 11-13).

Trotz einer großen Anzahl randomisierter Studien gibt es kein weltweit anerkanntes Standard-Chemotherapieschema der ersten Wahl bei fortgeschrittenem HER2-negativem GE-Krebs. Eine Metaanalyse von Erstlinien-Chemotherapiestudien für metastasierende GE-Krebsarten mit 10.249 Patienten in 50 Studien, die 17 verschiedene Chemotherapieschemata mit 37 direkten Vergleichen beinhalteten, zeigte, dass Anthrazyklin-haltige Tripletts wie ECF oder EOX und die Docetaxel-haltigen Triplett-DCF mehr waren toxisch, aber Fluorpyrimidin-Dubletts in Bezug auf PFS oder OS nicht überlegen (14). Obwohl Fluoropyrimidin-Non-Cisplatin-Dubletts, Fluoropyrimidin-Cisplatin-Dubletts und alle Triplett-Schemata signifikante Verbesserungen im Gesamtüberleben im Vergleich zu Fluoropyrimidin allein zeigten, verbesserte ein Fluoropyrimidin-Noncisplatin-Dublett, das Oxaliplatin (FOx) oder Irinotecan (FI) enthielt, das OS im Vergleich zu einer Fluoropyrimidin-Plus-Therapie signifikant Cisplatin-Dublette (für FI betrug die HR für Tod 0,85, 95 % KI 0,71-0,99; für FOx war die HR 0,83, 95 % CI 0,71-0,98). Das Cisplatin/Fluorpyrimidin-Dublett war auch mit einer stärkeren Toxizität 3. oder 4. Grades verbunden. Darüber hinaus kam eine individuelle Patientendaten-Metaanalyse der GASTRIC-Gruppe mit 4245 Patienten aus 55 geeigneten Studien zu dem Schluss, dass Epirubicin in Kombination mit einem Fluoropyrimidin und einem Platinmittel keine Rolle spielt (15).

Basierend auf den Wirksamkeits- und Toxizitätsprofilen sind Fluorpyrimidin-Dubletts FOLFOX oder FOLFIRI daher die bevorzugte Erstlinientherapie gegenüber Cisplatin-Dubletts, Anthracyclin-Tripletts und DCF. Eine beträchtliche Anzahl von Patienten, die nach einer Erstlinien-Chemotherapie eine Krankheitsprogression aufweisen, dürfen sich keiner weiteren aktiven Therapie unterziehen, hauptsächlich aufgrund einer Verschlechterung ihres Leistungszustands oder aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit früheren Behandlungen. Obwohl die Kombinationen von 5-FU mit Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFOXIRI) ein aktives Regime bei Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs sind, wurde es mit einer höheren Rate an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wird dieses Regime derzeit in den beiden großen Behandlungszentren in Saskatchewan verabreicht, die häufige Fernreisen erfordern.

Die LOGIC-Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Toxizität eines neuartigen Regimes zu bewerten, das aus zweiwöchentlichem FOLFOX für zwei Zyklen im Wechsel mit FOLFIRI für zwei Zyklen (FOLFOX-FOLFIRI) als Erstlinientherapie für Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasierendem GE-Krebs besteht. Dieses neuartige Schema setzt die Patienten in der Erstlinientherapie drei Wirkstoffen aus, ohne die Toxizität, die typischerweise mit der gemeinsamen Gabe aller drei Medikamente einhergeht. Da Oxaliplatin außerdem mit einer signifikanten Neuropathie assoziiert ist, kann eine Verringerung der Exposition dieses Arzneimittels in einem alternierenden Zeitplan zu einer geringeren kumulativen Neurotoxizität und einem erhöhten Einsatz von Zweitlinienbehandlungen führen.

Forschungsfragen und Hypothesen

• Ob ein neuartiges Behandlungsschema, bestehend aus zweiwöchentlichem FOLFOX im Wechsel mit FOLFIRI als Erstlinientherapie für Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasierendem GE-Krebs, genauso wirksam und weniger toxisch ist im Vergleich zu den anderen verfügbaren Zwei- und Drei-Arzneimittel-Schemata?
• Ob eine frühe Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET)-Scan-Antwort und andere Biomarker mit einem besseren PFS und OS bei Patienten mit metastasiertem GE-Krebs korrelieren, die mit FOLFOX abwechselnd mit FOLFIRI behandelt werden?
• Wie hoch ist die Rate der Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem GE-Krebs, die FOLFOX als Erstlinienbehandlung abwechselnd mit FOLFIRI erhielten?
• Wir gehen davon aus, dass dieses neuartige FOLFOX-FOLFIRI-Regime weniger toxisch, aber mindestens so wirksam ist wie die anderen Zwei- und Drei-Arzneimittel-Regime, die bei metastasierendem GE-Krebs verfügbar sind, und dass ein frühes FDG-PET-Ansprechen mit einer besseren PFS-Rate verbunden ist. Wir nehmen auch an, dass dieses neuartige Regime mit einer geringen Verschlechterung der QOL nach 3 und 6 Monaten verbunden ist.

Ziele

3.1 Hauptziele

• Bewertung des progressionsfreien Überlebens von Patienten mit metastasiertem GE-Krebs, die mit FOLFOX-FOLFIRI behandelt werden.
• Bestimmung der Korrelation zwischen verschiedenen klinischen und pathologischen Biomarkern, einschließlich eines frühen Ansprechens auf einen FDG-PET-Scan und des progressionsfreien Überlebens und der QOL von Patienten, die mit FOLFOX-FOLFIRI behandelt werden.

3.2 Sekundäre Ziele

• Zur Beurteilung der Lebensqualität von Patienten, die mit FOLFOX im Wechsel mit FOLFIRI behandelt werden.
• Bestimmung der Ansprechrate, Zeit bis zum Therapieversagen und Gesamtüberleben von Patienten, die mit FOLFOX im Wechsel mit FOLFIRI behandelt werden.
• Bewertung der Behandlungstoxizitäten, einschließlich der Neurotoxizitätsrate bei FOLFOX im Wechsel mit FOLFIRI.

Zulassungskriterien 4.1 Aufnahmekriterien

• Erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre älter) mit histologisch nachgewiesenem HER2-negativem Adenokarzinom oder schlecht differenziertem Ösophaguskarzinom, Tumoren des GE-Übergangs und Magenkrebs.
• Messbare oder bewertbare metastatische Erkrankung.
• Leistungsstatus Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2 und Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
• Keine vorangegangene Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung.
• Angemessene Funktion des Knochenmarks, der Leber und der Nieren. 4.2 Ausschlusskriterien
• Stillen oder Schwangerschaft.
• Aktiver zweiter primärer Krebs, außer In-situ-Krebs oder Nicht-Melanom-Hautkrebs.
• Zerebrale Metastasen oder leptomeningeale Karzinomatose.
• Schwere oder unkompensierte Begleiterkrankungen einschließlich peripherer Neuropathie.

Methoden

5.1 Studiendesign

• Die LOGIC-Studie ist eine einarmige Phase-2-Studie. 5.2 Stichprobengröße
• Basierend auf Ansprechraten von 40-50 % mit Kombinationschemotherapie in den randomisierten Studien ist die erforderliche Stichprobe in dieser einarmigen Studie N = 36 mit einem Signifikanzniveau von 5 % und zweiseitigem Test, um eine Power von 80 % zu erreichen. Mit dieser Leistung sind wir in der Lage, geeignete Analysen und aussagekräftige Vergleiche von Wirksamkeit und Toxizität durchzuführen.

5.3 Rekrutierungszeitplan

• Jedes Jahr wird in Saskatchewan bei etwa 100 Patienten Magen-, Speiseröhren- und Magen-Speiseröhren-Krebs diagnostiziert. Leider haben die meisten Patienten bei der Diagnose entweder eine fortgeschrittene Erkrankung oder entwickeln nach einer kurativen Behandlung einen erneuten Krebs. Basierend darauf schätzten wir, dass wir jeden Monat 2 bis 3 Patienten in den beiden großen Krebszentren (dem Saskatoon Cancer Center und dem Allan Blair Cancer Center) in Saskatchewan rekrutieren können und die Rekrutierung in 18-24 Monaten abgeschlossen sein wird.

5.4 Analyse

• Ansprechraten und Raten stabiler Erkrankungen werden in Prozent und ihrem 95 %-KI zusammengefasst. Die Überlebenskurven werden mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert, und die Unterschiede zwischen den Gruppen werden mit dem Log-Rank-Test analysiert. Die Wirksamkeit und Toxizität dieses neuartigen Regimes wird mit der historischen Kontrolle aus der veröffentlichten Literatur verglichen. Die Korrelation wird auf dem Niveau von 0,05 (zweiseitig) signifikant sein. Univariate Analysen werden durchgeführt, um verschiedene klinische und pathologische Faktoren auf ihre Korrelation mit der Prognose zu beurteilen, und wenn möglich, wird eine multivariate Analyse durchgeführt. Lineare gemischte Modelle werden verwendet, um Änderungen im Laufe der Zeit für die allgemeine QOL und für einzelne Komponenten der QOL zu bewerten.

Chemotherapie-Schema

6.1 Dosierungszeitpunkt des Arzneimittels FOLFOX Oxaliplatin 85 mg/m2 Tag 1 Leucovorin 400 mg/m2 Tag 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Tag 1 Fluorouracil 2400 mg/m2 48-stündige Infusion

• für Patienten mit ECOG P 6.2 Dosierungszeitpunkt des FOLFIRI-Arzneimittels Irotican 180 mg/m2 Tag 1 Leucovorin 400 mg/m2 Tag 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Tag 1 Fluorouracil 2400 mg/m 48-Stunden-Infusion
• für Patienten mit ECOG P

Beurteilung, Interventionen und Folgebesuche 7.1 Ausgangsbeurteilung

• Die Patientenbewertung vor der Behandlung umfasst eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung, ein großes Blutbild, Nieren- und Leberfunktionstests (Bilirubin, AST, alkalische Phosphatase), Albumin, Elektrolyte, Magnesium, Kalzium, Messungen des karzinoembryonalen Serumspiegels (CEA) und einen CT-Scan von Thorax, Abdomen und Becken (ein Ausgangsscan innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und dann alle 4 Zyklen).
• Das Ansprechen wird mit Standard-Response-Bewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) mittels CT-Scans bewertet und durch einen FDG-PET/CT-Scan ergänzt.

7.2 Folgebesuche

• Die Patienten werden vor dem zweiten FOLFOX- und FOLFIRI-Zyklus und vor jeder zweiten Infusion mit Anamnese, Untersuchung und CBC und Differential, Thrombozyten, Kreatinin, LFTs (Bilirubin, AST, alkalische Phosphatase), Elektrolyten, Albumin und Blutdruck untersucht Messung.

7.3 Dosisanpassung

• Die Toxizität wird gemäß den Common Toxicity Criteria Version 4 des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.
• Spezifische Medikamentenreduktionen und das Management von Neurotoxizität werden gemäß den veröffentlichten Empfehlungen für FOLFOX und FOLFIRI nach Ermessen des behandelnden Onkologen vorgenommen.

7.4 Reaktionsbewertung

• Das Ansprechen wird anhand von CT-Scans anhand von Standardkriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) bewertet und durch einen FDG-PET/CT-Scan ergänzt.

7.5 Behandlungsdauer Es sind maximal 12 Zyklen geplant, aber die Behandlung könnte bei Patienten ohne Krankheitsprogression bei klinischem Nutzen außerhalb des Protokolls fortgesetzt werden. Die Zweitlinien-Chemotherapie bleibt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Lebensqualität

• Die Lebensqualität (QOL) konzentriert sich auf das Patientenkonstrukt. Körperliche Gesundheit, funktioneller Status, sexuelle und psychosoziale Bereiche gelten als Schlüsselelemente bei der QOL-Messung. Der European Organization for Research and the Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) zusammen mit dem EORTC Esophago-Gastric Cancer Module (QLQ-OG25).
• Das EORTC QLQ-C30 ist ein weit verbreitetes Instrument zur Messung der allgemeinen Krebs-QOL. Es besteht aus 30 Items und die Antworten der Patienten werden transformiert, um 0-100 Punkte auf fünf Funktionsskalen, neun Symptomskalen und einer Skala zu erzeugen, die die globale Lebensqualität darstellt. Höhere Werte auf der Funktionsskala weisen auf eine bessere QOL hin, während höhere Symptomskalen-/Item-Werte auf ein höheres Maß an Symptomen hindeuten.
• Der QLQ-OG25 hat sechs Skalen, Dysphagie, Essstörungen, Reflux, Odynophagie, Schmerz und Angst. Der QLQ-OG25 wird zur Ergänzung des EORTC QLQ-C30 bei der Beurteilung der HRQL bei Patienten mit Ösophagus-, Saum- oder Magenkrebs empfohlen (16). Es sind sowohl englische als auch französische Versionen des Fragebogens verfügbar. Die QOL wird zu Studienbeginn und dann alle vier Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit gemessen.

Korrelative Wissenschaft

• Die Positronen-Emissions-Tomographie wird häufig zur Ergänzung der anatomischen Bildgebung bei der Krebsbehandlung eingesetzt (17). Ein CT-PET-Scan ermöglicht Bilder, die sowohl anatomische als auch metabolische Eigenschaften darstellen. Ein PET/CT hat sich als wirksames Instrument zur diagnostischen und therapeutischen Bewertung bei vielen Krebsarten, einschließlich GE-Krebs, herausgestellt. Es gibt Hinweise darauf, dass FDG-PET/CT ein wirksames nicht-invasives Instrument zur Beurteilung des Ansprechens bei GE-Krebs zu sein scheint (18,19). Ein frühes FDG-PET-Ansprechen wird mit PFS und QOL korreliert.
• Darüber hinaus wird die Korrelation zwischen den Ergebnissen und verschiedenen Biomarkern wie Tumorgrad, Verhältnis von Lymphozyten zu Neutrophilen, E-Cadherin, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor, TP53 und Mikrosatelliten-Instabilität bewertet. Es wird eine immunhistochemische Analyse von in Paraffin eingebetteten Tumorproben unter Verwendung von Antikörpern gegen mehrere Biomarker durchgeführt, darunter P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-Cadherin, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor und Ki-67. Darüber hinaus werden wir die Plasmaproteom-Datenbank (http://www.plasmaproteomedatabase.org) nutzen, um neue Biomarker zu identifizieren. Ziel dieser Analysen ist es, differentiell exprimierte tumorspezifische Gene zu identifizieren, die für das Plasmaproteom kodieren.
• Wir werden Tumormarker basierend auf ihrem Gradienten der differentiellen Expression auswählen und mindestens vier Marker mit ELISA-Assays in Plasmaproben des Patienten (nach 0 und 2 Monaten Behandlung) untersuchen, um ihre prädiktiven und prognostischen Werte zu bewerten.

Bedeutung

• Basierend auf dem indirekten Beweis, dass Anthracyclin-haltige Tripletts wie ECF oder EOX oder Docetaxel-haltige Tripletts wie DCF toxischer, aber Fluorpyrimidin-Dubletts wie FOLFOX oder FOLFIRI nicht überlegen sind, zielt diese Studie darauf ab, ein wirksames neuartiges, aber potenziell weniger toxisches Medikament zu entwickeln Behandlungsschema bei der Behandlung von metastasierendem GE-Krebs, das die Möglichkeit einer längeren Krankheitskontrolle als Ergebnis einer 100-prozentigen Exposition gegenüber zwei aktiven Dubletts in einer Erstlinienbehandlung und einer Verbesserung der Rettungsrate in der Zweitlinientherapie bietet.
• Darüber hinaus wird diese Studie eine frühe FDG-PET/CT-Reaktion und verschiedene andere klinische und pathologische Variablen und ihre Korrelation mit PFS und QOL unter Verwendung dieses neuartigen Regimes mit dem ultimativen Ziel bewerten, die Behandlung dieses hochgradig tödlichen Krebses zu verbessern. Die Ergebnisse werden für die zukünftige Zusammenarbeit und Entwicklung einer Studie in der späten Phase auf nationaler Ebene verwendet.

Wissensübersetzung

• Die Forschungsergebnisse werden Gesundheitsexperten, Patienten und ihren Familien sowie Entscheidungsträgern auf verschiedenen Plattformen präsentiert. Die Ergebnisse werden dem P&T-Ausschuss und den PFAC-Mitgliedern mitgeteilt. Das Ergebnis wird den westkanadischen Gastrointestinal Cancer Groups präsentiert. Die Ergebnisse werden in von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht und auf internationalen, nationalen und lokalen Konferenzen präsentiert.