FOLFIRI en alternance avec FOLFOX dans les adénocarcinomes gastriques et œsophagiens métastatiques non traités (LOGIC)

Connaissances actuelles et justification Les cancers gastro-oesophagiens (GE) sont une maladie très agressive et sont l'une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde. Malgré les améliorations des techniques chirurgicales et de radiothérapie et la disponibilité de nouveaux agents, le pronostic des cancers GE récurrents reste très sombre (1-4). Les cancers GE comprennent l'un des cancers d'organes solides avec un taux de mortalité élevé. Bien que 5 600 (2,8 %) des 196 900 cancers nouvellement diagnostiqués au Canada en 2015 étaient des cancers GE, 4 100 (5,2 %) des 78 000 décès liés au cancer étaient dus à des cancers GE (3). Le besoin de nouvelles stratégies pour améliorer la thérapie actuelle est donc vital dans la gestion du cancer GE.

Dans de nombreux essais cliniques, le traitement des cancers gastriques et oesophagiens métastatiques a fusionné, et la majorité des patients atteints de cancers gastriques, oesophagiens ou GE sont traités avec des régimes chimiothérapeutiques parallèles. L'objectif du traitement chez les patients atteints d'un cancer GE métastatique est de contrôler la maladie, de maintenir ou d'améliorer la qualité de vie et de prolonger la survie. Dans une méta-analyse de trois essais comparant la chimiothérapie aux meilleurs soins de support, il y avait un avantage significatif en termes de survie globale en faveur de la chimiothérapie (risque relatif [HR] 0,37 ; IC à 95 % 0,24 -0,55) (5). Par conséquent, la chimiothérapie doit être envisagée pour les patients ayant un indice de performance approprié.

En général, la chimiothérapie combinée a été associée à des taux de réponse plus élevés et à une meilleure survie sans progression (PFS) et à une survie globale (OS) par rapport à la chimiothérapie à agent unique. Pour la plupart des patients atteints de cancers GE, la chimiothérapie combinée représente la norme de soins.

L'ECF (épirubicine, cisplatine, 5-fluorouracile) reste l'un des schémas thérapeutiques de référence pour le traitement de première ligne des cancers GE métastatiques. Cependant, lorsque l'oxaliplatine (O) et la capécitabine (X) remplacent le cisplatine (C) et le 5FU (F), respectivement dans le régime ECF (EOX, EOF, ECX), les résultats sont au moins aussi bons qu'avec l'ECF (6 ). FOLFOX a également été comparé à ECF avec des résultats comparables. Un essai intergroupe de phase 2 a évalué l'ECF, l'irinotécan et le cisplatine (IC) ou le FOLFOX en association avec le cetuximab, et a conclu que les taux de réponse, la SSP et la SG médiane étaient comparables dans les groupes ECF et FOLFOX. Le régime à base de FOLFOX a nécessité moins de modifications de traitement par rapport aux autres régimes (7).

Les schémas thérapeutiques à base d'irinotécan semblaient également être supérieurs au cisplatine/5FU en termes de taux de réponse et de survie dans la plage de 10 à 12 mois (8,9). Un essai randomisé de phase 3 a évalué 416 patients atteints d'un adénocarcinome avancé de la jonction gastrique ou œsogastrique (EGJ) qui ont été assignés au FOLFIRI ou à l'ECX (10). Il n'y avait aucune différence significative dans les taux médians de SSP, de SG ou de réponse entre les deux régimes. Le délai jusqu'à l'échec du traitement a favorisé le FOLFIRI (5,1 versus 4,2 mois). Par ailleurs, FOLFIRI a été globalement mieux toléré (taux de toxicité de grade 3 ou 4 69 versus 84% ​​avec ECX). Bien que les régimes à base de docétaxel tels que le DCF aient montré une amélioration significative de la réponse, de la SSP et de la SG par rapport au cisplatine/5-FU, il s'agit d'un régime plus toxique avec des taux plus élevés de toxicités de grade 3 ou 4 et il n'est pas couramment utilisé au Canada ( 11-13).

Malgré un grand nombre d'essais randomisés, il n'existe pas de schéma de chimiothérapie de première ligne standard accepté à l'échelle mondiale pour le cancer GE négatif HER2 avancé. Une méta-analyse d'essais de chimiothérapie de première ligne pour les cancers GE métastatiques impliquant 10 249 patients dans 50 essais qui incorporaient 17 régimes de chimiothérapie différents avec 37 comparaisons directes a montré que les triplets contenant de l'anthracycline tels que l'ECF ou l'EOX et le triplet contenant du docétaxel DCF étaient plus efficaces. toxiques mais pas supérieurs aux doublets de fluoropyrimidine en ce qui concerne la SSP ou la SG (14). Bien que les doublets contenant de la fluoropyrimidine non cisplatine, les doublets fluoropyrimidine-cisplatine et tous les régimes de triplets aient montré des améliorations significatives de la survie globale par rapport à la fluoropyrimidine seule, un doublet fluoropyrimidine-non cisplatine contenant de l'oxaliplatine (FOx) ou de l'irinotécan (FI) a significativement amélioré la SG par rapport à un traitement fluoropyrimidine plus doublet de cisplatine (pour l'IF, le RR de décès était de 0,85, IC à 95 % 0,71-0,99 ; pour FOx, le HR était de 0,83, IC à 95 % 0,71-0,98). Le doublet cisplatine/fluoropyrimidine était également associé à plus de toxicité de grade 3 ou 4. De plus, une méta-analyse des données individuelles des patients du groupe GASTRIC impliquant 4245 patients de 55 essais éligibles a conclu qu'il n'y avait pas de rôle pour l'épirubicine en association avec une fluoropyrimidine et un agent à base de platine (15).

Par conséquent, sur la base des profils d'efficacité et de toxicité, les doublets de fluoropyrimidine FOLFOX ou FOLFIRI sont le traitement de première intention préféré aux doublets de cisplatine, aux triplets d'anthracycline et au DCF. Un nombre important de patients dont la maladie progresse après une chimiothérapie de première ligne peuvent ne pas suivre de traitement actif supplémentaire, principalement en raison d'une détérioration de leur indice de performance ou d'effets secondaires liés à des traitements antérieurs. Bien que les combinaisons de 5-FU avec l'irinotécan et l'oxaliplatine (FOLFOXIRI) soient un traitement actif dans le cancer colorectal et pancréatique, elles ont été associées à un taux plus élevé d'effets indésirables. De plus, ce régime est actuellement administré dans les deux principaux centres de traitement de la Saskatchewan nécessitant de fréquents déplacements sur de longues distances.

L'étude LOGIC vise à évaluer l'efficacité et la toxicité d'un nouveau schéma thérapeutique composé de FOLFOX toutes les deux semaines pendant deux cycles en alternance avec FOLFIRI pendant deux cycles (FOLFOX-FOLFIRI) comme traitement de première intention pour les patients atteints de cancers GE métastatiques non traités auparavant. Ce nouveau calendrier exposera les patients à trois agents actifs dans le cadre de la première ligne sans la toxicité qui est généralement associée lorsque les trois médicaments sont administrés ensemble. De plus, l'oxaliplatine étant associée à une neuropathie importante, la diminution de l'exposition à ce médicament en alternance peut entraîner une neurotoxicité cumulée moindre et un recours accru au traitement de deuxième intention.

Questions de recherche et hypothèse

• Si un nouveau schéma thérapeutique composé de FOLFOX toutes les deux semaines en alternance avec FOLFIRI comme traitement de première intention pour les patients atteints de cancers GE métastatiques non traités auparavant est aussi efficace et moins toxique par rapport aux autres schémas thérapeutiques à deux et trois médicaments disponibles ?
• Si une réponse précoce à la tomographie par émission de fluorodésoxyglucose-positons (FDG-PET) et d'autres biomarqueurs sont corrélées avec une meilleure SSP et une meilleure SG chez les patients atteints d'un cancer GE métastatique qui sont traités par FOLFOX en alternance avec FOLFIRI ?
• Quel est le taux de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un cancer GE métastatique qui ont reçu FOLFOX en première ligne en alternance avec FOLFIRI ?
• Nous émettons l'hypothèse que ce nouveau schéma thérapeutique FOLFOX-FOLFIRI est moins toxique mais au moins aussi efficace que les autres schémas thérapeutiques à deux et trois médicaments disponibles dans le cancer GE métastatique et qu'une réponse FDG-PET précoce est associée à un meilleur taux de SSP. Nous émettons également l'hypothèse que ce nouveau régime est associé à un faible taux de déclin de la qualité de vie à 3 et 6 mois.

Objectifs

3.1 Objectifs principaux

• Évaluer la survie sans progression des patients atteints d'un cancer GE métastatique qui sont traités par FOLFOX-FOLFIRI.
• Déterminer la corrélation entre divers biomarqueurs cliniques et pathologiques, y compris une réponse précoce au scanner FDG-PET et la survie sans progression et la qualité de vie des patients traités par FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Objectifs secondaires

• Évaluer la qualité de vie des patients traités par FOLFOX en alternance avec FOLFIRI.
• Déterminer le taux de réponse, le délai d'échec du traitement et la survie globale des patients traités par FOLFOX en alternance avec FOLFIRI.
• Évaluer les toxicités du traitement, y compris le taux de neurotoxicité avec FOLFOX en alternance avec FOLFIRI.

Critères d'éligibilité 4.1 Critères d'inclusion

• Patients adultes (≥18 ans de plus) atteints d'un adénocarcinome HER2 négatif ou d'un carcinome peu différencié de l'œsophage, de tumeurs de la jonction GE et d'un cancer gastrique.
• Maladie métastatique mesurable ou évaluable.
• Statut de performance Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-2 et espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Aucune chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée.
• Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse, du foie et des reins. 4.2 Critères d'exclusion
• Allaitement ou grossesse.
• Deuxième cancer primitif actif sauf cancer in situ ou cancer de la peau autre que le mélanome.
• Métastases cérébrales ou carcinose leptoméningée.
• Conditions médicales concomitantes graves ou non compensées, y compris la neuropathie périphérique.

Méthodes

5.1 Conception de l'étude

• L'essai LOGIC est une étude de phase 2 à un seul bras. 5.2 Taille de l'échantillon
• Sur la base de taux de réponse de 40 à 50 % avec la chimiothérapie combinée dans les essais randomisés, pour atteindre une puissance de 80 %, l'échantillon requis dans cette étude à un seul bras est N = 36 avec un niveau de signification de 5 % et un test bilatéral. À cette puissance, nous serons en mesure de faire des analyses appropriées et une comparaison significative de l'efficacité et de la toxicité.

5.3 Calendrier de recrutement

• Chaque année, environ 100 patients reçoivent un diagnostic de cancer gastrique, œsophagien et gastro-œsophagien en Saskatchewan. Malheureusement, la plupart des patients ont une maladie avancée au moment du diagnostic ou développent un cancer récurrent après un traitement curatif. Sur cette base, nous avons estimé que chaque mois, nous pourrons recruter 2 à 3 patients dans les deux principaux centres de cancérologie (le Saskatoon Cancer Center et le Allan Blair Cancer Center) en Saskatchewan et le recrutement sera terminé dans 18 à 24 mois.

5.4 Analyse

• Les taux de réponse et les taux de maladie stable seront résumés par des pourcentages et leur IC à 95 %. Les courbes de survie seront analysées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, et les différences entre les groupes seront analysées à l'aide du test du log-rank. L'efficacité et les toxicités de ce nouveau régime seront comparées au contrôle historique de la littérature publiée. La corrélation sera significative au niveau 0,05 (bilatéral). Des analyses univariées seront effectuées pour évaluer divers facteurs cliniques et pathologiques pour leur corrélation avec le pronostic et, si possible, une analyse multivariée sera effectuée. Des modèles mixtes linéaires seront utilisés pour évaluer les changements au fil du temps pour la qualité de vie globale et pour des composants distincts de la qualité de vie.

Régime de chimiothérapie

6.1 FOLFOX Médicament Posologie Calendrier Oxaliplatine 85 mg/m2 Jour 1 Leucovorine 400 mg/m2 Jour 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Jour 1 Fluorouracil 2400 mg/m2 Perfusion de 48 heures

• pour les patients avec ECOG P 6.2 FOLFIRI Médicament Posologie Calendrier Irinotican 180 mg/m2 Jour 1 Leucovorine 400 mg/m2 Jour 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Jour 1 Fluorouracil 2400 mg/m Perfusion de 48 heures
• pour les patients avec ECOG P

Évaluation, interventions et visites de suivi 7.1 Évaluation de base

• L'évaluation du patient avant le traitement comprend une anamnèse clinique complète et un examen physique, des numérations globulaires complètes, des tests de la fonction rénale et hépatique (bilirubine, AST, phosphatase alcaline), de l'albumine, des électrolytes, du magnésium, du calcium, des mesures du taux sérique carcinoembryonnaire (CEA) et une tomodensitométrie de le thorax, l'abdomen et le bassin (une échographie de référence dans les 4 semaines suivant le début du traitement, puis tous les 4 cycles).
• Les réponses seront évaluées avec les critères d'évaluation standard de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) au moyen de tomodensitogrammes et seront complétées par un FDG-PET/CT scan.

7.2 Visites de suivi

• Les patients seront vus avant le deuxième cycle de FOLFOX et FOLFIRI et avant toute autre perfusion avec antécédents médicaux, examen et CBC et différentiel, plaquettes, créatinine, LFT (bilirubine, AST, phosphatase alcaline), électrolytes, albumine et tension artérielle la mesure.

7.3 Modification posologique

• La toxicité sera classée selon la version 4 des critères communs de toxicité du National Cancer Institute (NCI).
• Des réductions spécifiques de médicaments et la gestion de la neurotoxicité seront effectuées conformément aux recommandations publiées pour FOLFOX et FOLFIRI à la discrétion de l'oncologue traitant.

7.4 Évaluation de la réponse

• Les réponses seront évaluées avec les critères standards d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) au moyen de tomodensitogrammes et seront complétées par un FDG-PET/CT scan.

7.5 Durée du traitement Un maximum de 12 cycles est prévu, mais le traitement pourra être poursuivi hors protocole chez les patients sans progression de la maladie en cas de bénéfice clinique. La chimiothérapie de deuxième intention sera laissée à l'appréciation du médecin traitant.

Qualité de vie

• La qualité de vie (QOL) se concentre sur la construction du patient. La santé physique, l'état fonctionnel, les domaines sexuels et psychosociaux sont considérés comme des éléments clés de la mesure de la qualité de vie. L'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) Questionnaire sur la qualité de vie Core 30 (QLQ-C30) ainsi que le module EORTC sur le cancer œsophago-gastrique (QLQ-OG25).
• L'EORTC QLQ-C30 est un instrument largement utilisé pour mesurer la qualité de vie générale du cancer. Il se compose de 30 items et les réponses des patients sont transformées pour produire des scores de 0 à 100 sur cinq échelles fonctionnelles, neuf échelles de symptômes et une échelle représentant la qualité de vie globale. Des scores plus élevés sur l'échelle fonctionnelle indiquent une meilleure qualité de vie, tandis que des scores plus élevés sur l'échelle des symptômes / les éléments indiquent un niveau de symptômes plus élevé.
• Le QLQ-OG25 comporte six échelles, la dysphagie, les restrictions alimentaires, le reflux, l'odynophagie, la douleur et l'anxiété. Le QLQ-OG25 est recommandé pour compléter l'EORTC QLQ-C30 lors de l'évaluation de la QVLS chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage, de la jonction ou de l'estomac (16). Les versions anglaise et française du questionnaire sont disponibles. La qualité de vie sera mesurée au départ, puis toutes les quatre semaines jusqu'à la progression de la maladie.

Science corrélative

• La tomographie par émission de positrons est couramment utilisée pour compléter l'imagerie anatomique dans la gestion du cancer (17). Un scanner CT-PET permet d'obtenir des images représentant à la fois les propriétés anatomiques et métaboliques. Un PET/CT est apparu comme un outil efficace pour l'évaluation diagnostique et thérapeutique dans de nombreux types de cancers, y compris les cancers GE. Des preuves ont suggéré que le FDG-PET/CT semble être un outil non invasif efficace pour l'évaluation de la réponse dans le cancer GE (18,19). La réponse précoce au FDG-PET sera corrélée avec la SSP et la qualité de vie.
• De plus, la corrélation entre les résultats et divers biomarqueurs tels que le grade de la tumeur, le rapport lymphocytes/neutrophiles, la E-cadhérine, le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes, TP53 et l'instabilité des microsatellites sera évaluée. Une analyse immunohistochimique d'échantillons de tumeurs incluses dans la paraffine à l'aide d'anticorps dirigés contre plusieurs biomarqueurs, notamment P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-cadhérine, récepteur du facteur de croissance des fibroblastes et Ki-67, sera effectuée. De plus, nous utiliserons la base de données du protéome plasmatique (http://www.plasmaproteomedatabase.org) pour identifier de nouveaux biomarqueurs. Le but de ces analyses est d'identifier les gènes spécifiques à la tumeur exprimés de manière différentielle qui codent pour le protéome plasmatique.
• Nous sélectionnerons des marqueurs tumoraux en fonction de leur gradient d'expression différentielle et examinerons au moins quatre marqueurs à l'aide de tests ELISA dans des échantillons de plasma de patients (à 0 et 2 mois de traitement) pour évaluer leurs valeurs prédictives et pronostiques.

Importance

• Sur la base des preuves indirectes que les triplets contenant de l'anthracycline tels que l'ECF ou l'EOX ou les triplets contenant du docétaxel tels que le DCF sont plus toxiques mais pas supérieurs aux doublets de fluoropyrimidine tels que le FOLFOX ou le FOLFIRI, cette étude vise à développer un nouveau médicament efficace mais potentiellement moins toxique dans la prise en charge des cancers GE métastatiques, offrant la possibilité d'un contrôle plus long de la maladie grâce à une exposition à 100 % à deux doublets actifs dans un cadre de traitement de première ligne et une amélioration du taux de traitement de sauvetage en deuxième ligne.
• En outre, cette étude évaluera une réponse FDG-PET/CT précoce et diverses autres variables cliniques et pathologiques et leur corrélation avec la SSP et la qualité de vie en utilisant ce nouveau schéma thérapeutique dans le but ultime d'améliorer les soins de ce cancer hautement mortel. Les résultats seront utilisés pour une collaboration future et le développement d'un essai de phase tardive au niveau national.

Application des connaissances

• Les résultats de la recherche seront présentés aux professionnels de la santé, aux patients et à leur famille et aux décideurs à l'aide de diverses plateformes. Les résultats seront partagés avec le comité P & T et les membres de PFAC. Le résultat sera présenté aux groupes de recherche sur le cancer gastro-intestinal de l'Ouest canadien. Les résultats seront publiés dans des revues scientifiques à comité de lecture et seront présentés lors de conférences internationales, nationales et locales.