FOLFIRI alternerar med FOLFOX vid obehandlat metastaserande gastriskt och esofagealt adenokarcinom (LOGIC)

Aktuell kunskap och motivering Gastro-esofageal (GE) cancer är en mycket aggressiv sjukdom och är en av de främsta orsakerna till cancerrelaterad död i världen. Trots förbättringar i kirurgiska och strålningstekniker och tillgången på nyare medel är prognosen för återkommande GE-cancer fortfarande mycket dålig (1-4). GE-cancer är en av de fasta organcancertyperna med hög dödlighet. Även om 5 600 (2,8 %) av de uppskattade 196 900 nydiagnostiserade cancerfallen i Kanada 2015 var GE-cancer, var 4 100 (5,2 %) av de 78 000 cancerrelaterade dödsfallen från GE-cancer (3). Behovet av nya strategier för att förbättra nuvarande terapi är därför avgörande vid hanteringen av GE-cancer.

I många kliniska prövningar har behandlingen av metastaserande mag- och matstrupscancer gått samman, och majoriteten av patienter med mag-, matstrups- eller GE-cancer behandlas med parallella kemoterapeutiska regimer. Målet med behandling av patienter med metastaserande GE-cancer är att kontrollera sjukdomen, att bibehålla eller förbättra livskvaliteten och att förlänga överlevnaden. I en metaanalys av tre studier som jämförde kemoterapi kontra bästa stödjande vård, fanns en signifikant fördel i total överlevnad till förmån för kemoterapi (hazard ratio [HR] 0,37; 95 % KI 0,24 -0,55) (5). Därför bör kemoterapi övervägas för patienter med lämplig prestationsstatus.

I allmänhet har kombinationskemoterapi associerats med högre svarsfrekvens och bättre progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) jämfört med kemoterapi med enstaka medel. För de flesta patienter med GE-cancer utgör kombinationskemoterapi standarden på vården.

ECF (epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil) är fortfarande en av referensregimerna för förstahandsbehandlingen av metastaserande GE-cancer. Men när både oxaliplatin (O) och capecitabin (X) ersätts med cisplatin (C) respektive 5FU (F), i ECF-regimen (EOX, EOF, ECX), är resultaten minst lika bra som med ECF (6) ). FOLFOX har också jämförts med ECF med jämförbara resultat. En fas 2-studie mellan grupper utvärderade ECF, irinotekan och cisplatin (IC), eller FOLFOX i kombination med cetuximab, och drog slutsatsen att svarsfrekvenser, PFS och median OS var jämförbara i ECF- och FOLFOX-grupperna. FOLFOX-baserad regim krävde färre behandlingsmodifieringar jämfört med andra regimer (7).

Irinotekanbaserade regimer verkade också vara överlägsna cisplatin/5FU i svarsfrekvens och överlevnad inom intervallet 10-12 månader (8,9). En randomiserad fas 3-studie utvärderade 416 patienter med avancerad gastric eller esophagogastric junction (EGJ) adenokarcinom som tilldelades antingen FOLFIRI eller ECX (10). Det fanns inga signifikanta skillnader i median PFS, OS eller svarsfrekvens mellan de två regimerna. Tid till behandlingssvikt gynnade FOLFIRI (5,1 mot 4,2 månader). Dessutom tolererades FOLFIRI bättre totalt sett (grad 3 eller 4 toxicitet 69 jämfört med 84 % med ECX). Även om docetaxelbaserade regimer som DCF har visat signifikant förbättring i respons, PFS och OS jämfört med cisplatin/5-FU, är det en mer toxisk kur med en högre grad av grad 3 eller 4 toxicitet och används inte vanligtvis i Kanada ( 11-13).

Trots ett stort antal randomiserade prövningar finns det ingen globalt accepterad standardbehandling med kemoterapi vid avancerad HER2-negativ GE-cancer. En metaanalys av första linjens kemoterapistudier för metastaserande GE-cancer som involverade 10 249 patienter i 50 prövningar som inkluderade 17 olika kemoterapiregimer med 37 direkta jämförelser visade att antracyklininnehållande tripletter som ECF eller EOX och docetaxelinnehållande triplett DCF giftigt men inte överlägset fluoropyrimidindubletter med avseende på PFS eller OS (14). Även om fluoropyrimidin-icke-cisplatin-innehållande dubletter, fluoropyrimidin-cisplatin-dubletter och alla triplettregimer visade signifikanta förbättringar av den totala överlevnaden jämfört med enbart fluoropyrimidin, förbättrade en fluoropyrimidin-noncisplatin-dublett som innehöll oxaliplatin (FOx) eller FI)-irinopyd signifikant jämfört med afluoropyrimidine plus afluoropyrimidin cisplatin dublett (för FI var HR för dödsfall 0,85, 95 % CI 0,71-0,99; för FOx var HR 0,83, 95 % KI 0,71-0,98). Cisplatin/fluoropyrimidin-dubletten var också associerad med mer grad 3 eller 4 toxicitet. Vidare drog en metaanalys av individuell patientdata av GASTRIC-gruppen med 4245 patienter av 55 kvalificerade studier slutsatsen att det inte fanns någon roll för epirubicin i kombination med ett fluoropyrimidin och ett platinamedel (15).

Baserat på effektivitets- och toxicitetsprofiler är därför fluoropyrimidindubletter FOLFOX eller FOLFIRI den föredragna förstahandsbehandlingen framför cisplatindubletter, antracyklintripletter och DCF. Ett stort antal patienter som har sjukdomsprogression efter en första linjens kemoterapi kanske inte genomgår ytterligare aktiv terapi, främst på grund av försämring av deras prestationsstatus eller biverkningar relaterade till tidigare behandlingar. Även om kombinationerna av 5-FU med irinotekan och oxaliplatin (FOLFOXIRI) är en aktiv regim vid kolorektal och pankreascancer, har den associerats med en högre frekvens av biverkningar. Dessutom administreras denna regim för närvarande vid de två stora behandlingscentra i Saskatchewan som kräver frekventa långväga resor.

LOGIC-studien syftar till att utvärdera effektiviteten och toxiciteten av en ny regim som består av FOLFOX varannan vecka i två cykler omväxlande med FOLFIRI i två cykler (FOLFOX-FOLFIRI) som förstahandsbehandling för patienter med tidigare obehandlade metastaserande GE-cancer. Detta nya schema kommer att exponera patienterna för tre aktiva medel i första linjen utan den toxicitet som vanligtvis är förknippad när alla tre läkemedel ges samtidigt. Dessutom, eftersom oxaliplatin är förknippat med signifikant neuropati, kan en minskning av exponeringen av detta läkemedel i ett alternerande schema resultera i mindre kumulativ neurotoxicitet och en ökad användning av andrahandsbehandling.

Forskningsfrågor och hypoteser

• Huruvida en ny behandlingsregim bestående av FOLFOX varannan vecka växelvis med FOLFIRI som förstahandsbehandling för patienter med tidigare obehandlade metastaserande GE-cancer är lika effektiv och mindre toxisk jämfört med de andra tillgängliga två- och treläkemedelsregimerna?
• Huruvida en tidig fluorodeoxiglukos-positronemissionstomografi (FDG-PET) skanningssvar och andra biomarkörer korrelerar med bättre PFS och OS hos patienter med metastaserad GE-cancer som behandlas med FOLFOX alternerande med FOLFIRI?
• Vilken är frekvensen av andra linjens behandling hos patienter med metastaserad GE-cancer som fick första linjens FOLFOX alternerande med FOLFIRI?
• Vi antar att denna nya regim FOLFOX-FOLFIRI är mindre giftig men minst lika effektiv som de andra två- och treläkemedelsregimerna som finns tillgängliga vid metastaserad GE-cancer och att ett tidigt FDG-PET-svar är associerat med en bättre PFS-frekvens. Vi antar också att denna nya regim är associerad med låg nedgång i QOL vid 3 och 6 månader.

Mål

3.1 Primära mål

• Att utvärdera progressionsfri överlevnad hos patienter med metastaserande GE-cancer som behandlas med FOLFOX-FOLFIRI.
• Att fastställa korrelation mellan olika kliniska och patologiska biomarkörer inklusive ett tidigt FDG-PET-skanningssvar och progressionsfri överlevnad och QOL för patienter som behandlas med FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Sekundära mål

• Att bedöma livskvaliteten för patienter som behandlas med FOLFOX alternerande med FOLFIRI.
• För att bestämma svarsfrekvens, tid till behandlingssvikt och total överlevnad för patienter som behandlas med FOLFOX alternerande med FOLFIRI.
• För att utvärdera behandlingstoxicitet, inklusive graden av neurotoxicitet med FOLFOX alternerande med FOLFIRI.

Behörighetskriterier 4.1 Inklusionskriterier

• Vuxna patienter (≥18 år äldre) med histologiskt bevisat HER2-negativt adenokarcinom eller dåligt differentierat karcinom i matstrupen, GE-junctiontumörer och magcancer.
• Mätbar eller bedömbar metastaserande sjukdom.
• Prestationsstatus Världshälsoorganisationen (WHO) 0-2 och förväntad livslängd på mer än 3 månader.
• Ingen tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom.
• Tillräcklig funktion av benmärg, lever och njurar. 4.2 Uteslutningskriterier
• Amning eller graviditet.
• Aktiv andra primära cancer utom in situ cancer eller icke-melanom hudcancer.
• Cerebrala metastaser eller leptomeningeal carcinomatosis.
• Allvarliga eller okompenserade samtidiga medicinska tillstånd inklusive perifer neuropati.

Metoder

5.1 Studiedesign

• LOGIC-studien är en enarmad fas 2-studie. 5.2 Provstorlek
• Baserat på svarsfrekvenser på 40-50 % med kombinationskemoterapi i de randomiserade studierna, för att uppnå 80 % effekt är det erforderliga provet i denna enarmsstudie N=36 med 5 % signifikansnivå och tvåsidigt test. Med denna kraft kommer vi att kunna göra lämpliga analyser och meningsfull jämförelse av effekt och toxicitet.

5.3 Tidslinje för rekrytering

• Varje år diagnostiseras cirka 100 patienter med mag-, matstrups- och gastro-esofageal cancer i Saskatchewan. Tyvärr har de flesta patienter antingen avancerad sjukdom vid diagnos eller utvecklar återkommande cancer efter kurativ behandling. Baserat på det uppskattade vi att vi varje månad kommer att kunna rekrytera 2 till 3 patienter vid de två stora cancercentrumen (Saskatoon Cancer Center och Allan Blair Cancer Center) i Saskatchewan och rekryteringen kommer att slutföras inom 18-24 månader.

5.4 Analys

• Svarsfrekvenser och stabila sjukdomsfrekvenser kommer att sammanfattas i procent och deras 95 % KI. Överlevnadskurvor kommer att analyseras med Kaplan-Meier-metoden, och skillnader mellan grupper kommer att analyseras med hjälp av log-rank test. Effektiviteten och toxiciteten hos denna nya regim kommer att jämföras med den historiska kontrollen från den publicerade litteraturen. Korrelationen kommer att vara signifikant på 0,05-nivån (tvåsvansad). Univariata analyser kommer att göras för att bedöma olika kliniska och patologiska faktorer för deras korrelation med prognos och om möjligt kommer en multivariat analys att utföras. Linjära blandade modeller kommer att användas för att bedöma förändringar över tid för övergripande QOL och för separata komponenter av QOL.

Kemoterapi regim

6.1 FOLFOX Läkemedel Dosering Timing Oxaliplatin 85 mg/m2 Dag 1 Leucovorin 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 2400 mg/m2 48 timmars infusion

• för patienter med ECOG P 6.2 FOLFIRI Läkemedel Dosering Timing Irinotican 180 mg/m2 Dag 1 Leucovorin 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 2400 mg/m 48 timmars infusion
• för patienter med ECOG P

Utvärdering, interventioner och uppföljningsbesök 7.1 Baseline Assessment

• Förbehandlingspatientutvärderingen inkluderar en fullständig klinisk historia och fysisk undersökning, fullständigt blodvärde, njur- och leverfunktionstester (bilirubin, AST, alkaliskt fosfatas), albumin, elektrolyter, magnesium, kalcium, mätningar av serumkarcinoembryonala (CEA) nivåer och datortomografi av bröstkorgen, buken och bäckenet (en baslinjeskanning inom 4 veckor efter behandlingsstart och sedan med var 4:e cykel).
• Svar kommer att utvärderas med standard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) med hjälp av CT-skanningar och kommer att kompletteras med en FDG-PET/CT-skanning.

7.2 Uppföljningsbesök

• Patienterna kommer att ses före den andra cykeln av FOLFOX och FOLFIRI och före varannan infusion med medicinsk historia, undersökning och CBC och differential, trombocyter, kreatinin, LFT (bilirubin, AST, alkaliskt fosfatas), elektrolyter, albumin och blodtryck mått.

7.3 Dosändring

• Toxicitet kommer att graderas enligt National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria Version 4.
• Specifika läkemedelsreduktioner och hantering av neurotoxicitet kommer att göras i enlighet med publicerade rekommendationer för FOLFOX och FOLFIRI efter bedömning av behandlande onkolog.

7.4 Svarsbedömning

• Svar kommer att utvärderas med standard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) med hjälp av CT-skanningar och kommer att kompletteras med en FDG-PET/CT-skanning.

7.5 Behandlingslängd Maximalt 12 cykler är planerade, men behandlingen kan fortsättas utanför protokollet hos patienter utan sjukdomsprogression i fall av klinisk nytta. Andra linjens kemoterapi kommer att överlåtas till den behandlande läkaren.

Livskvalité

• Livskvalitet (QOL) fokuserar på patientens konstruktion. Fysisk hälsa, funktionell status, sexuella och psykosociala domäner anses vara nyckelelement i QOL-mätning. European Organisation for Research and the Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) tillsammans med EORTC Esophago-Gastric Cancer Module (QLQ-OG25).
• EORTC QLQ-C30 är ett mycket använt instrument för att mäta allmän cancer QOL. Den består av 30 artiklar och patienternas svar omvandlas till 0-100 poäng på fem funktionsskalor, nio symptomskalor och en skala som representerar global livskvalitet. Högre poäng på funktionsskala indikerar bättre QOL medan högre symtomskala/objektpoäng indikerar högre nivå av symtom.
• QLQ-OG25 har sex skalor, dysfagi, ätrestriktioner, reflux, odynofagi, smärta och ångest. QLQ-OG25 rekommenderas för att komplettera EORTC QLQ-C30 vid bedömning av HRQL hos patienter med esofagus-, junctional eller gastrisk cancer (16). Både engelska och franska versioner av frågeformuläret finns tillgängliga. QOL kommer att mätas vid baslinjen och sedan var fjärde vecka tills sjukdomsprogression.

Korrelativ vetenskap

• Positronemissionstomografi används vanligtvis för att komplettera anatomisk avbildning vid cancerbehandling (17). En CT-PET-skanning möjliggör bilder som representerar både anatomiska och metaboliska egenskaper. En PET/CT har dykt upp som ett effektivt verktyg för diagnostisk och terapeutisk utvärdering av många typer av cancer, inklusive GE-cancer. Bevis har antytt att FDG-PET/CT verkar vara ett effektivt icke-invasivt verktyg för responsbedömning vid GE-cancer (18,19). Tidig FDG-PET-svar kommer att korreleras med PFS och QOL.
• Dessutom kommer korrelationen mellan utfall och olika biomarkörer såsom tumörgrad, lymfocyt- till neutrofilkvot, E-cadherin, fibroblasttillväxtfaktorreceptor, TP53 och mikrosatellitinstabilitet att utvärderas. Immunhistokemisk analys av paraffininbäddade tumörprover med antikroppar mot flera biomarkörer inklusive P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-cadherin, fibroblasttillväxtfaktorreceptor och Ki-67 kommer att utföras. Dessutom kommer vi att använda plasmaproteomdatabasen (http://www.plasmaproteomedatabase.org) för att identifiera nya biomarkörer. Syftet med dessa analyser är att identifiera differentiellt uttryckta tumörspecifika gener som kodar för plasmaproteomet.
• Vi kommer att välja tumörmarkörer baserat på deras gradient av differentiellt uttryck och undersöka minst fyra markörer med hjälp av ELISA-analyser i patientens plasmaprover (vid 0 och 2 månaders behandling) för att bedöma deras prediktiva och prognostiska värden.

Betydelse

• Baserat på indirekta bevis för att antracyklinhaltiga tripletter som ECF eller EOX eller docetaxelinnehållande tripletter som DCF är mer toxiska men inte överlägsna fluoropyrimidindubletter som FOLFOX eller FOLFIRI, syftar denna studie till att utveckla en effektiv ny men potentiellt mindre giftig behandling av metastaserande GE-cancer, som erbjuder möjligheten till längre sjukdomskontroll som ett resultat av 100 % exponering för två aktiva dubletter i en förstahandsbehandling och en förbättring av räddningsfrekvensen för andra linjens terapi.
• Dessutom kommer denna studie att utvärdera ett tidigt FDG-PET/CT-svar och olika andra kliniska och patologiska variabler och deras korrelation med PFS och QOL genom att använda denna nya regim med ett slutmål att förbättra vården av denna mycket dödliga cancer. Resultaten kommer att användas för framtida samarbete och utveckling av ett senfasförsök på nationell nivå.

Kunskapsöversättning

• Forskningsresultaten kommer att presenteras för vårdpersonal, patienter och deras familjer och beslutsfattare med hjälp av olika plattformar. Resultaten kommer att delas med P & T-kommittén och PFAC-medlemmar. Resultatet kommer att presenteras för de västkanadensiska gastrointestinala cancergrupperna. Resultaten kommer att publiceras i de peer reviewed vetenskapliga tidskrifterna och kommer att presenteras på internationella, nationella och lokala konferenser.